与CHCHD10V57E突变相关的额颞叶痴呆通过破坏CHCHD10-Rab7A-TBC1D15复合物而加剧tau蛋白病理变化

《Cell Death & Disease》：Frontotemporal dementia associated CHCHD10V57E mutation aggravates tau pathology via disrupting the CHCHD10-Rab7A-TBC1D15 complex

　　

摘要

额颞叶痴呆（FTD）是一种以早期认知功能下降为特征的神经退行性疾病，主要包括两种病理类型：FTD-Tau和FTD-TDP。含10个卷曲螺旋-卷曲螺旋结构域的蛋白（CHCHD10）是一种线粒体蛋白，而CHCHD10^V57E变异体是在FTD患者中发现的新型突变。关于CHCHD10突变在FTD-TDP发病机制中的作用已有较多研究报道，但尚不清楚CHCHD10变异体是否会影响FTD-tau病理变化或由tau介导的神经退行性病变。在此，我们在表达人类R406W型或0N4R型tau蛋白的背景下，构建了携带CHCHD10^V57E突变的果蝇模型及哺乳动物细胞培养模型。我们发现，CHCHD10^V57E突变会加剧tau^R406W型果蝇的视网膜退化、攀爬能力缺陷以及寿命缩短。此外，在过表达tau蛋白的哺乳动物细胞培养模型中，该突变还会导致突触结构受损，增加总tau蛋白和磷酸化tau蛋白的分泌，并引发细胞毒性。进一步研究表明，内源性的以及野生型CHCHD10和V57E突变型的定位均在线粒体的内外膜上。同时，我们在表达CHCHD10^V57E的果蝇和哺乳动物细胞中发现，磷酸化tau蛋白会积聚在溶酶体内。在表达CHCHD10^V57E的tau病理模型中，去除溶酶体相关蛋白Rab7A可部分减轻神经退行性病变，降低总tau蛋白和磷酸化tau蛋白的分泌，并减少细胞毒性。从机制层面来看，我们有证据表明CHCHD10-Rab7A-TBC1D15复合物能使Rab7A保持非活性状态，而CHCHD10^V57E的表达则会破坏这一蛋白复合物，从而导致Rab7A被激活。综上，我们的研究提出了一种新模型：与FTD相关的CHCHD10^V57E突变通过调控Rab7A的激活过程，进而促进tau相关病理的变化。