慢性缺氧中降低副交感神经活动的机制

《The Journal of Physiology》：Mechanisms reducing parasympathetic activity in chronic hypoxia

　　

摘要：慢性缺氧(chronic hypoxia)时副交感神经(parasympathetic)活动降低，但其潜在机制尚不清楚。研究人员探究了以下因素是否在慢性缺氧时降低副交感神经活动：(i)动脉化学感受器反射(arterial chemoreflex)激活、(ii)肺通气(pulmonary ventilation)增加和/或(iii)肺牵张(pulmonary stretch)、(iv)通气增加导致的低碳酸血症(hypocapnia)或(v)血浆容量收缩引起的低血容量(hypovolemia)。对13名低地人(8男/5女)，研究人员先在海平面(sea level, SL)后在高海拔(high altitude, HA, 3800 m)暴露于9–12天后，静脉给予β-肾上腺素能阻滞剂(β-adrenergic blockade, 静脉注射普萘洛尔propranolol)以分离心脏副交感神经控制，从而将心率(heart rate, HR)作为副交感神经活动的反比指标。β-肾上腺素能阻滞下，HA时HR较SL高9.3 ± 6.5 bpm(P < 0.001)，支持慢性缺氧时代谢副交感神经撤退(parasympathetic withdrawal)。此HA诱导的HR增幅在(i)吸入纯氧抑制动脉化学感受器反射时未改变(P = 0.083)，但在(ii)通过节律呼吸匹配SL与HA的通气量时减小(P = 0.031)。行呼吸暂停以消除肺牵张差异(iii)未降低HA诱导的HR加速(P = 0.275)，而(iv)提高呼气末CO2分压(end-tidal CO2partial pressure, PetCO2)以抵消HA的低碳酸血症反而增强之(P = 0.006)。通过盐水输注将HA血容量恢复至SL值(v)亦未能降低HA诱导的HR加速(P = 0.813)。研究结果表明，通气量增加而非动脉化学感受器反射激活、低碳酸血症或低血容量参与慢性缺氧相关的副交感神经撤退。行呼吸暂停未能降低HA诱导的HR升高亦提示通气量增加通过肺牵张以外的机制降低副交感神经活动。

论文解读：《慢性缺氧中降低副交感神经活动的机制(Mechanisms reducing parasympathetic activity in chronic hypoxia)》——发表于The Journal of Physiology》

一、研究背景与立题依据

慢性缺氧（如长期居住于高海拔high altitude, HA）时静息心率(heart rate, HR)增快，传统观点认为源于交感兴奋(sympathoexcitation)，但既往研究表明β-肾上腺素能阻滞(β-adrenergic blockade)下HA的HR增幅仍存，而联用毒蕈碱受体阻滞(muscarinic receptor blockade)可消除该增幅，证实慢性缺氧伴随副交感神经撤退(parasympathetic withdrawal)。然而介导此副交感神经撤退的机制不明。急性缺氧时动脉化学感受器反射(arterial chemoreflex)激活可致副交感抑制及交感兴奋，但慢性缺氧时化学感受器敏感性发生适应性变化，其是否仍驱动副交感撤退未知。此外，慢性缺氧引起肺通气(pulmonary ventilation, V_E)增加（通气性习服ventilatory acclimatization）、继发低碳酸血症(hypocapnia, 低PetCO₂)，以及血浆容量(plasma volume, PV)缩减致低血容量(hypovolemia)，这些因素均可能单独或共同影响自主神经平衡。本研究旨在逐一检验(i)动脉化学感受器反射激活、(ii)通气量增加及(iii)肺牵张(pulmonary stretch)、(iv)低碳酸血症、(v)低血容量是否参与慢性缺氧下的副交感神经撤退。

二、主要技术方法

研究人员招募13名健康低地受试者(lowlanders, 8男/5女，年龄29±6岁)，先后在海平面(SL, 344 m, Kelowna, Canada)及抵HA(3800 m, White Mountain, USA)9–12日后完成实验。所有受试者接受静脉普萘洛尔(propranolol)达到完全β-肾上腺素能阻滞（按0.15 mg/kg滴定，追加确认无进一步HR下降），以隔离副交感神经对窦房结的张力性抑制，将阻滞后HR作为副交感活性的反比指标。采用动态呼气末强制系统(dynamic end-tidal forcing system)钳定呼气末氧分压(PetO₂)和PetCO₂。依次进行：(1)自发呼吸(Post-Propranolol基线)；(2)强制呼吸(Forced breathing, 钳定气体)；(3)高海拔特有：PetCO₂上调5 mmHg(CO₂administration)抵消低碳酸血症；(4)吸纯氧伴定速呼吸(Hyperoxia)抑制颈动脉体化学感受器；(5)按SL通气量125%行定速定潮气量呼吸(Matched ventilation)匹配SL与HA通气；(6)固定肺容积下最大耐受呼吸暂停(Apnoea)消除肺牵张差异；(7)高海拔特有：快速输注生理盐水扩张血容量至SL值(BV Expansion)。各步骤记录ECG(HR)、手指动脉压(MAP, SBP, DBP)、流速仪测V_E、呼吸频率(f_B)、潮气量(V_T)、脉氧(SpO₂)、气体分析仪测PetO₂和PetCO₂。血容量(blood volume, BV)由一氧化碳再呼吸法测总血红蛋白量(total haemoglobin mass, Hb_mass)除以静脉[Hb]计算。统计分析采用配对t检验比较SL与HA各步骤下ΔHR(HA–SL)，以Forced breathing步骤为对照检验各干预是否减小HA诱导的HR增幅。

三、研究结果

Post-Propranolol

普萘洛尔后SL的HR降低9.8±3.9 bpm，HA降低13.7±5.8 bpm（均P<0.001）。普萘洛尔后HA的HR较SL高9.3±6.5 bpm（P<0.001），证实β阻滞隔离副交感控制后仍存在HA相关的副交感撤退。

Forced breathing

钳定PetO₂和PetCO₂下行强制呼吸，HA与SL的ΔHR为10.7±6.4 bpm（P<0.001），与Post-Propranolol无差异（P=0.176），作为后续参照条件。

Hyperoxia

吸纯氧（FiO₂100%）伴呼吸节律匹配以沉默动脉化学感受器反射，同时防止通气改变。HA与SL的ΔHR为7.7±6.6 bpm，与Forced breathing相比未显著减小（P=0.083），不支持动脉化学感受器反射激活是慢性缺氧副交感撤退的主要机制。

Matched ventilation

将HA与SL的f_B和V_T匹配至SL通气水平（SL的125%定标），消除两海拔间V_E差异。此时HA与SL的ΔHR降至8.7±7.5 bpm，显著小于Forced breathing（P=0.031），表明HA增高的通气量对副交感撤退有部分贡献；但该ΔHR仍>0（P=0.007），提示其他机制并存。

Apnoea

于SL和HA行固定肺容积（呼气后吸入3 L空气）的最大耐受呼吸暂停以消除肺牵张差异。HA与SL的ΔHR为7.7±5.6 bpm，与Post-Propranolol比未减小（P=0.275），说明增高的通气量并非通过肺牵张反射(Hering-Breuer reflex)介导副交感抑制，而是通过肺牵张以外的机制（如中枢或化学感受性机制）。

CO₂administration

HA时将PetCO₂提高5 mmHg以抵消缺氧性低碳酸血症。HA与SL的ΔHR增至16.8±6.2 bpm，显著大于Forced breathing（P=0.006），排除低碳酸血症参与副交感撤退；相反CO₂升高引发的通气进一步增加可能强化副交感抑制。

Blood volume expansion

在HA具明显BV降低的8名受试者中，盐水输注将计算BV恢复至SL值。HA与SL的ΔHR为10.7±6.3 bpm，与Forced breathing比未减小（P=0.813），不支持低血容量/血浆容量缩减所致副交感撤退。

四、讨论与结论总结（翻译结论部分）

综上所述，本研究结果与先前支持慢性缺氧中存在持续性副交感神经撤退(parasympathetic withdrawal)的证据一致，并揭示通气量增加（但非肺牵张反射、动脉化学感受器反射激活、低碳酸血症hypocapnia或低血容量hypovolemia）对此有少量贡献。未来研究应探讨本研究所测机制间的交互作用，或其他尚未确定的因素是否参与慢性缺氧下的副交感神经撤退。

（原文Conclusion直译：In conclusion, our results align with earlier findings supporting persistent parasympathetic withdrawal in chronic hypoxia and reveal a small contribution of increased ventilation, but not of pulmonary stretch, arterial chemoreflex activation, hypocapnia or hypovolemia. Future studies should investigate whether parasympathetic withdrawal in chronic hypoxia reflects interactions among the mechanisms tested here or the influence of other, as yet unidentified, factors.）