《European Journal of Pain》：Effects of Selective Sphingosine-1-Phosphate Receptor 1 Agonist, TRV045, on Evoked Pain Tests: An Exploratory, Four-Way Cross-Over Study in Healthy Volunteers
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摘要
前言：临床前证据表明神经酰胺-1-磷酸鞘氨醇(S1P)轴失调可能具有镇痛特性，但已上市的S1PR1调节剂如芬戈莫德(fingolimod)因可致淋巴细胞减少而不适用于镇痛适应证。本研究旨在评估新型选择性S1PR1激动剂TRV045在健康志愿者验证性诱发痛
摘要
前言：临床前证据表明神经酰胺-1-磷酸鞘氨醇(S1P)轴失调可能具有镇痛特性，但已上市的S1PR1调节剂如芬戈莫德(fingolimod)因可致淋巴细胞减少而不适用于镇痛适应证。本研究旨在评估新型选择性S1PR1激动剂TRV045在健康志愿者验证性诱发痛测试电池中是否具有镇痛作用。
方法：本研究为随机、双盲、双模拟、安慰剂对照四周期交叉研究，25名健康男性或女性志愿者随机在间隔期接受安慰剂或TRV045 50 mg、150 mg、300 mg各一次。主要终点为UVB诱导炎症性痛模型上的热痛检测阈值(heat pain detection threshold)；次要终点包括辣椒素(capsaicin)诱导异常性疼痛(allodynia)的镇痛缩减及冷、电、压力、热诱发痛的检测与耐受阈值；同时监测安全性、耐受性及药代动力学(PK)，采用重复测量混合效应模型进行数据分析。
结果：TRV045耐受良好，无严重不良事件。与安慰剂相比，TRV045未降低UVB照射皮肤的热痛检测阈值，但显著缩小较高剂量下辣椒素诱导继发性机械异常性疼痛面积——150 mg：-304.10 mm2(95% CI：-494.78～-113.43，p＝0.002)；300 mg：-298.51 mm2(95% CI：-486.83～-110.20，p＝0.002)。未观察到外周淋巴细胞计数变化。
结论：TRV045是一种耐受良好的S1PR1调节剂，在健康志愿者辣椒素诱发痛模型中显示镇痛作用，初步提供临床证据提示选择性S1PR1调节可能是治疗神经病理性痛(neuropathic pain)的新型适宜靶点。
意义陈述：选择性S1PR1调节在验证性人体实验性痛模型中产生镇痛效应，为S1PR1作为神经病理性痛的有前景治疗靶点提供临床概念验证。
论文解读：选择性S1PR1激动剂TRV045对健康志愿者诱发痛模型镇痛效应的探索性交叉研究
该研究发表于European Journal of Pain。慢性痛影响西方约五分之一成人，现有药物（对乙酰氨基酚、NSAIDs、阿片类、抗抑郁/抗癫痫辅助用药）常镇痛不足且不良反应明显。神经酰胺–1-磷酸鞘氨醇(ceramide–sphingosine-1-phosphate, S1P)轴近年成为镇痛潜在靶点，S1P通过其五种G蛋白偶联受体亚型(S1PR1–S1PR5)广泛分布于外周及中枢神经系统，临床前神经病理性痛模型中S1P信号失调可增强脊髓及可能的 supra spinal 伤害性传递。已上市S1P受体调节剂（如fingolimod、ozanimod）在临床前研究中可减轻神经病理性痛，但因引起外周淋巴细胞减少(lymphopenia)等免疫调节副作用限制其镇痛开发。TRV045是新型口服生物可利用选择性S1PR1调节剂，临床前在大鼠链脲佐菌素高血糖神经病理性痛模型中逆转热痛觉过敏(thermal hyperalgesia)效果与加巴喷丁相当，在紫杉醇诱导小鼠神经病理性痛模型中减轻机械及冷 hypersensitivity，但尚未在人体评价其镇痛潜力。研究人员假设选择性S1PR1激活可影响伤害性处理，尤其对炎症及中枢敏化(central sensitization)相关成分，因此设计本探索性人体试验，采用验证性诱发痛测试电池(PainCart)在健康志愿者中评估TRV045多剂量水平的镇痛特征及安全性，为S1PR1作为神经病理性痛新靶点提供早期临床概念验证。
主要关键技术方法：研究于荷兰Centre for Human Drug Research开展，经BEBO伦理委员会批准(EudraCT 2022-501804-80-00)。25名18–55岁健康志愿者（男女均有，BMI 18–32 kg/m2，体重≥50 kg，排除皮肤Fitzpatrick IV–VI型、基础淋巴细胞异常等），采用随机、双盲、双模拟、安慰剂对照四周期交叉设计(Williams squares区组随机化)，分别口服TRV045 50 mg、150 mg、300 mg或安慰剂，每周期间隔洗脱≥7天，餐后30 min给药。诱发痛测试电池含：(1) UVB(2×最小红斑量MED)诱导炎症性热痛检测阈值（主要终点）；(2) 1%辣椒素乙醇溶液前臂涂抹后测定原发(primary)及继发(secondary)机械异常性疼痛面积(Von Frey纤维)；(3) 冷压法(cold pressor test)痛检测与耐受阈值；(4) 电刺激(stair及burst范式)痛检测与耐受阈值；(5) 压力痛检测与耐受阈值（充气袖带于腓肠肌）。药代动力学取多点静脉血测血浆TRV045浓度(HPLC-MS/MS)；安全性监测含全血细胞计数（重点关注淋巴细胞）、生化、生命体征、12导联心电图及不良事件(MedDRA v25编码)。改良意向治疗(mITT)人群(n=24)采用重复测量混合效应ANCOVA，校正基线、周期、时间、治疗×时间交互，Bonferroni校正多重比较(p<0.0021为显著)。
3 Results（结果）
3.1 Subjects（受试者）：25人入组随机，1人未服药被替换，最终24人完成四周期并接受至少一剂药物且有基线后PK/PD数据纳入mITT分析；2人因基线淋巴细胞低于实验室正常下限(1.0–3.5×10? cells/L)被排除淋巴细胞分析。
3.2 Pharmacokinetics（药代动力学）：TRV045 50、150、300 mg达峰时间(TMAX)均约6 h，CMAX分别为149.8±30.19 ng/mL、446.8±105.69 ng/mL、682.9±182.22 ng/mL；表观半衰期(t?)分别14.7±3.5 h、15.0±5.1 h、14.7±4.1 h。50 mg与150 mg间CMAX和AUCINF呈线性增加，300 mg低于线性外推预期。
3.3 Evoked Pain Tests（诱发痛测试结果）
3.3.1 UVB-Pain Model（UVB痛模型）：任一剂量TRV045与安慰剂比均未显著改变UVB照射区热痛检测阈值（50 mg差值为0.31°C，95% CI -0.20~0.82，p=0.231；150 mg 0.05°C，CI -0.64~0.57，p=0.836；300 mg 0.31°C，CI -0.20~0.83，p=0.229）。
3.3.2 Total (Primary Plus Secondary) Area of Mechanical Allodynia（总机械异常性疼痛面积）：150 mg TRV045 vs 安慰剂差异估计-595.3 mm2(95% CI -902.0~-288.6，p=0.0002)；300 mg vs 安慰剂-616.4 mm2(95% CI -917.0~-315.8，p<0.001)，总异常性疼痛面积显著缩小。
3.3.3 Secondary Mechanical Allodynia（继发性机械异常性疼痛）：150 mg vs 安慰剂差异-304.1 mm2(95% CI -494.8~-113.4，p=0.002)；300 mg vs 安慰剂-298.5 mm2(95% CI -486.8~-110.2，p=0.002)，继发性异常性疼痛面积显著减小。
3.3.4 Other Evoked Pain Models（其他诱发痛模型）：冷压、电刺激（stair及burst）、压力痛、正常及辣椒素处理皮肤热痛检测与耐受阈值均无TRV045与安慰剂间的显著差异。
3.4 Safety（安全性）：无非严重不良事件(SAE)；仅1例150 mg组 epistaxis（中度）、1例300 mg组病毒感染（中度），均为轻自限；其余AE轻微、短暂、无需干预。生命体征、ECG、临床化验无临床显著变化。
3.5 Lymphocyte Counts（淋巴细胞计数）：单剂TRV045各剂量未见有临床意义的淋巴细胞减少；剔除2例基线异常者后，其余偶有孤立时点略低于正常下限但在其他时点正常，整体无外周lymphopenia。
4 Discussion（讨论总结）：本研究首次在人体以多模式诱发痛电池考察选择性S1PR1调节剂TRV045的镇痛谱。与假设不同，TRV045未影响UVB炎症热痛阈值，提示选择性S1PR1激活在此急性炎症模型中未显著调制伤害性传递。但在capsaicin模型中特异性缩小继发性机械异常性疼痛（不影响原发区热痛过敏），提示其作用可能与调制中枢敏化相关脊髓背角或supraspinal过程，亦不排除外周S1P–TRPV1互作参与。无广义急性痛阈改变符合临床前预期及机制选择性。未引起外周lymphopenia区别于非选择性S1PR1调节剂（如fingolimod），可能反映TRV045在CNS与外周作用的差异性。局限性含健康志愿者模型不等同患者自发痛、单次给药淋巴观察窗短；但效应呈剂量依赖、时程匹配PK、通过多重较正仍显著，为S1PR1作为神经病理性痛靶点的临床概念验证提供初步依据，需在慢痛患者中进一步验证。
5 Conclusion（结论译文）：综上，选择性S1PR1调节剂TRV045单剂给药显著缩小capsaicin诱导模型中继发性机械异常性疼痛面积，提示其可调制敏化相关伤害性机制。该化合物安全耐受且不诱发淋巴细胞减少。尽管结果为探索性且来源于健康受试者实验性痛设置，仍为选择性S1PR1调节可能影响人体特定伤害性处理组分提供初步临床证据，值得在患者群中进一步探讨其对慢性痛治疗的临床相关性。
