《FEBS Letters》：Microbiome?host proteostasis crosstalk—An emerging perspective on mechanisms and interventions toward healthy longevity
蛋白质稳态（Proteostasis）与肠道微生物组是决定宿主健康与长寿的两大核心要素。蛋白质稳态通过保障蛋白质正确折叠与降解，防止异常蛋白累积；微生物组则参与调控宿主代谢、免疫及病原防御。随衰老进程，蛋白质稳态网络功能衰退，肠道微生物组的组成与功能亦发生紊乱，常表现为菌群失调（Dysbiosis）。尽管微生物组对宿主生理功能的广泛影响已被深入研究，但其对宿主蛋白质质量控制的具体作用仍相对未被充分探索。本综述整合阐述了微生物组与宿主蛋白质稳态的关联。以秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans, C. elegans）模型为主的累积证据表明，微生物衍生因子（如维生素与RNA）可塑造宿主蛋白质稳态并影响衰老表型。研究人员讨论了新兴证据，表明微生物群落及其代谢产物既可支持也可损害细胞蛋白质稳态，突显了其作为促进健康老龄化的益生元或膳食干预候选物的潜力。解析微生物组与蛋白质稳态的复杂互作，为设计基于微生物组的健康老龄化策略开辟了新途径。
微生物组—宿主蛋白质稳态互作：健康长寿机制与干预的新兴视角
衰老是一个多因素驱动的渐进性生理机能衰退过程，导致机体健康水平下降，对癌症、神经退行性疾病及感染性疾病等慢性疾病的易感性增加。最新版衰老标志理论将12个相互关联的标志归纳为衰老的核心驱动因素，其中蛋白质稳态丧失被归类为原发性标志之一，与基因组不稳定性、端粒损耗、表观遗传改变及巨自噬失能并列。蛋白质质量控制及其在衰老过程中的衰退具有重要影响，据估计，老年人体内超过半数的蛋白质会发生氧化，导致蛋白质功能失调与累积。维持稳健的蛋白质稳态需要蛋白质翻译机器、分子伴侣、泛素—蛋白酶体系统与自噬系统等多组分的高效协同。蛋白质合成、折叠、维护与降解之间的平衡被打破即会导致细胞蛋白质稳态丧失，当降解机制受损时，受损或未折叠蛋白无法被有效清除而发生累积，这与阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）和帕金森病（Parkinson's disease, PD）等年龄相关性神经退行性疾病密切相关。
与此同时，肠道微生物组是宿主代谢、免疫、外源物质与药物代谢及肠道屏障完整性维持的关键调节者。从出生开始，宿主与微生物组即建立双向共进化关系，形成稳定互作并塑造出具有宿主特异性的多样化微生物组，其构成受宿主遗传背景、环境条件与生活方式的共同决定。尽管存在高度个体化特征，健康人群的核心肠道菌群中仍存在共有的优势菌门。核心菌群的组成常随衰老而衰退，表现为个体间差异菌株占比升高及菌群失调——本综述将其定义为微生物多样性降低、有益种群丧失和/或潜在有害微生物过度增殖，这是衰老的贡献性标志之一。除内在衰老变化外，生活方式、饮食、地理环境与医疗干预等外部因素也会诱发菌群失调，导致免疫功能下降、肠漏与炎症。值得注意的是，极长寿个体能够维持结构完好的核心微生物组，这凸显了微生物组—宿主互作在促进健康老龄化中的重要性。
新兴证据表明，肠道微生物组可通过产生调节自噬、泛素—蛋白酶体系统（Ubiquitin-proteasome system, UPS）、内质网应激信号与未折叠蛋白反应（Unfolded protein responses, UPR）的代谢产物，影响宿主蛋白质稳态。本综述旨在探讨衰老背景下微生物衍生刺激与宿主蛋白质稳态机制的交汇点。通过总结微生物菌群失调如何破坏蛋白质稳态并沿肠—脑轴、肠—肝轴及肠—皮肤轴等多条轴线影响病理结局的新证据，研究人员提供了二者共同驱动年龄相关性衰退的综合视角。此外，研究人员还探讨了这些发现如何指导未来干预措施的开发，例如靶向微生物组的疗法、益生元膳食策略及蛋白质稳态通路调节剂，以延缓衰老并减轻神经退行性与系统性年龄相关疾病负担。基于现有有限但不断积累的观察结果，研究人员提出假说：微生物组的变化可能是宿主蛋白质稳态崩溃的上游驱动因素。
蛋白质稳态与衰老概述
高通量蛋白质组学分析显示，人类不同细胞系的肽段样本中每微克可鉴定约10 000种不同蛋白质，体现了细胞蛋白质组的高度多样性。此外，磷酸化、糖基化、乙酰化与甲基化等广泛的翻译后修饰进一步增加了蛋白质组的复杂性。蛋白质组的动态平衡依赖于蛋白质合成、折叠、维护与降解等连续且精确的ATP依赖过程的紧密调控，这使蛋白质稳态成为对能量与效率/准确性要求极高的过程。据估计，约30%的新生蛋白质无法获得正确折叠构象并在合成后被快速降解。然而，在衰老过程中及急慢性应激下，这一平衡逐渐衰退，导致蛋白质组不稳定、细胞系统功能崩溃及对年龄相关疾病的易感性增加。为保障蛋白质质量，细胞依赖UPS与自噬等降解通路清除功能失调、错误折叠或受损的蛋白质，这些机制得到分子伴侣、共伴侣及热休克反应（Heat shock response, HSR）、UPR等复杂适应性应激反应的协同支持。细胞无法高效降解蛋白质是蛋白质稳态丧失的主要原因，导致错误蛋白累积并进一步提升衰老相关疾病风险。除降解障碍外，翻译过程出错产生的错误折叠蛋白也会增加细胞折叠负荷，这种易错翻译与小鼠早衰相关，而核糖体蛋白RPS23高保真突变则通过增强翻译保真度延长了寿命。
衰老过程中各蛋白质稳态机制的作用
泛素—蛋白酶体系统
当重折叠尝试失败且伴侣机器无法恢复蛋白质天然构象时，错误折叠蛋白会被导向由UPS或自噬介导的降解通路——这是细胞蛋白质降解机器的两大核心分支。蛋白酶体降解始于多聚泛素链与底物蛋白的连接，该多步反应由E1泛素激活酶、E2泛素结合酶与E3泛素连接酶依次催化完成。多聚泛素化蛋白随后被蛋白酶体识别与处理，该多亚基复合物由19S调节颗粒与20S催化核心组成，后者具有蛋白水解活性。尽管UPS是蛋白质降解的主要途径，但它需与自噬协同清除无法通过狭窄20S催化核心的大分子蛋白与聚集体。二者共同构成了维持细胞蛋白质质量控制的两大互补系统。
与伴侣功能衰退并行，蛋白酶体与自噬活性下降与衰老表型密切相关。蛋白酶体效率随年龄增长逐渐降低，加重了细胞蛋白质降解网络负担。这一衰退已在短寿脊椎动物Nothobranchius furzeri的大脑衰老中得到证实。在秀丽隐杆线虫中，蛋白酶体亚基缺失会缩短寿命，而过表达或超激活则增强对蛋白毒性应激的抗性并延长寿命，进一步支持了强健的蛋白酶体功能与长寿的正相关性。这些发现强调了蛋白酶体活性在维持蛋白质稳态和促进健康老龄化中的核心作用。
自噬
自噬是一种负责批量降解蛋白质与细胞器的特化系统，其在衰老过程中的活性呈现组织特异性模式，并不随机体老化均匀下降。肝脏、骨骼肌与神经元等不同器官表现出差异性的脆弱性与适应反应，这种组织特异性自噬失调导致了年龄相关病理的差异性发生。根据货物递送至溶酶体的方式，自噬可分为巨自噬、微自噬与分子伴侣介导的自噬三大类。自噬对长寿与健康衰老至关重要，热量限制或模拟热量限制的药理干预等延寿策略均依赖自噬诱导，这表明自噬在衰老调控中发挥关键作用。值得注意的是，在秀丽隐杆线虫中，自噬是自噬抑制与TOR抑制介导寿命延长的关键驱动因素。研究显示，秀丽隐杆线虫体壁肌肉、咽、肠与神经元中的自噬活性随年龄增长而下降。自噬还调控无生殖腺线虫品系的脂质代谢与长寿。复杂生物体的实验证据同样支持这一作用：过表达自噬相关蛋白ATG5可延长小鼠寿命，而膳食补充促自噬多胺亚精胺则可延长大鼠寿命。
分子伴侣
分子伴侣是蛋白质稳态网络与胞质HSR中进化保守且不可或缺的组分，它们与核糖体上新生的多肽链相互作用以确保其正确折叠并防止聚集。HSP60与HSP90等主要伴侣家族在ATP依赖性蛋白质折叠中发挥核心作用。除折叠功能外，这些伴侣还与C末端HSC70相互作用蛋白（C terminus of HSC70-interacting protein, CHIP）及BAG-1等共伴侣协作，将异常底物导向UPS进行降解。此外，伴侣还参与通过分子伴侣介导的自噬选择性降解特定胞质蛋白，该过程将靶蛋白跨溶酶体膜转运。伴侣活性丧失直接影响衰老相关表型。早期研究即发现老年大鼠溶酶体中溶酶体相关膜蛋白2（Lysosome-associated membrane protein 2, LAMP2A）水平降低，揭示了分子伴侣介导的自噬衰退在衰老中的作用。类似地，秀丽隐杆线虫中HSF-1介导的通过HSR信号调控的分子伴侣表达下降，导致成年初期蛋白质稳态的早期崩溃。综上，蛋白酶体、伴侣与自噬机制共同构成了蛋白质稳态网络不可或缺的分支，是机体寿命与衰老轨迹的决定性因素。
细胞器未折叠蛋白反应
除胞质HSR外，不同细胞器承受不同损伤，引发细胞器特异性的蛋白质折叠应激。内质网（Endoplasmic reticulum, ER）是负责蛋白质折叠、脂质平衡维持与钙储存的多功能膜细胞器。免疫球蛋白结合蛋白（BiP）等伴侣、折叠传感器、硫醇—二硫键氧化还原酶与蛋白质二硫键异构酶（Protein disulfide isomerase, PDI）等关键组分驻留于ER，确保蛋白质正确折叠。活性氧（Reactive oxygen species, ROS）、脂质失衡或蛋白质合成过量均可触发ER应激，破坏ER稳态并导致错误折叠或未折叠蛋白累积。作为响应，细胞激活ER未折叠蛋白反应通路（UPRER），这是一个通过上调分子伴侣、瞬时阻断蛋白质翻译、增强蛋白质折叠能力并促进错误折叠蛋白降解来恢复蛋白质稳态的协调信号网络。随着衰老进展，ER伴侣、折叠酶与其他折叠传感器的功能效率因氧化损伤而逐渐下降，损害了ER应激反应，导致UPR减弱，进而促进神经退行性疾病、代谢性疾病与炎症性疾病等多种年龄相关疾病的发生。一致的是，研究报道老年小鼠与大鼠中伴侣BiP的表达降低，进一步支持了UPR活性随年龄增长而下降的观点。
与ER类似，线粒体也可在由线粒体功能障碍驱动的蛋白毒性应激下启动应激信号级联，称为线粒体UPR（UPRMT）。尽管线粒体拥有自身DNA，但大多数线粒体蛋白由核基因组编码，在胞质中翻译后通过外膜转位酶（Translocase of outer membrane, TOM）与内膜转位酶（Translocase of inner membrane, TIM）以未折叠状态导入线粒体。UPRMT主要由蛋白质导入受损导致的线粒体基质中错误折叠蛋白累积所触发。在秀丽隐杆线虫中，线粒体应激信号主要由转录因子ATFS-1（哺乳动物中为ATF5）介导。正常情况下，ATFS-1被导入线粒体基质并被蛋白酶LON降解。在线粒体应激期间，蛋白质导入受损使ATFS-1转位至细胞核，激活线粒体应激反应基因的表达，包括诱导线粒体伴侣HSP-6、HSP-60与DNJ-10等。
微生物组在生命早期与衰老中的作用
希波克拉底的格言“所有疾病都始于肠道”虽源于经验智慧，却激励了数代研究者探索肠道在疾病中的作用，如今结合微生物组知识，这一洞见与现代科学高度契合。在复杂宿主背景下，微生物组指定植于肠道、口腔、皮肤与呼吸道等不同宿主器官的微生物（包括细菌、古菌、真菌与病毒）组成的多样化群落。该微生物群落与宿主共进化，维持稳定的双向关系，深刻影响宿主健康。宿主与微生物组的互作从出生起即参与维持宿主健康，贯穿成年直至衰老。在各部位的微生物组中，肠道微生物组被认为是调节免疫反应、抵御病原体、合成维生素、代谢外源物质与药物的关键角色。胃肠道从口腔延伸至肛门，包含广泛的化学与物理环境，支持着极其多样的微生物群落。尽管生命早期的肠道微生物暴露对宿主生理既有即时也有长期影响，但其对宿主蛋白质稳态能力的预编程作用仍不明确。
健康人类肠道栖居着厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidetes）、放线菌门（Actinobacteria）、变形菌门（Proteobacteria）、梭杆菌门（Fusobacteria）与疣微菌门（Verrucomicrobia）的成员，其中仅厚壁菌门与拟杆菌门就包含至少1 000个物种。通过与宿主细胞互作，特定肠道微生物可影响与胃肠道炎症、肠道屏障保护及能量代谢相关的宿主基因。肠道微生物组的主要益处之一在于营养供给，通过代谢宿主难以消化或处理的膳食成分实现。
肠道正常功能依赖于由单层黏液覆盖上皮细胞构成的完整黏膜屏障，这是分隔内部组织与外部环境的特殊防御系统的一部分。与黏膜和肠腔相关的微生物群通过产生短链脂肪酸（Short-chain fatty acids, SCFAs，包括乙酸盐、丙酸盐与丁酸盐）等有益代谢产物，在维持肠道健康中发挥关键作用。SCFAs因其抗炎特性与维持肠道屏障完整性的能力而备受关注，并为其他有益代谢产物产生菌的定植创造微环境。
肠道微生物组还通过肠—脑轴、肠—肝轴或肠—皮肤轴等不同肠—器官轴线，影响解剖位置相距遥远的器官，其中肠—脑轴的研究最为深入。肠—脑轴中的信号分子既包括微生物代谢产物（如SCFAs、支链氨基酸、肽聚糖脂多糖），也包括受微生物影响产生的宿主衍生因子（如色氨酸代谢副产物、各类神经递质如血清素、γ-氨基丁酸与肠肽类如胰高血糖素样肽1）。肠—脑轴对神经发育性、年龄相关性与神经退行性疾病具有深远影响。因此，微生物菌群失调在年龄相关神经系统疾病中的机制被广泛研究，其中最被广泛接受的机制之一是肠道通透性增加，允许炎性微生物代谢产物穿过血脑屏障，从而促进神经退行性进程。
衰老相关的微生物组变化
非洲绿松石鳉（Nothobranchius furzeri）、秀丽隐杆线虫、黑腹果蝇、小鼠与裸鼹鼠等多种模式生物的研究强烈提示肠道微生物组影响寿命。在人类中，百岁老人是衰老最成功的范例，其年龄达到或超过100岁。针对百岁老人的研究表明，肠道微生物组可能是衰老与代谢的关键调节者，这些长寿个体的微生物组成与衰老过程存在强相关性。与“正常”衰老中典型的菌群失调转变不同，百岁老人即使在晚年也常维持平衡且功能多样化的微生物生态系统。这种卓越的微生物稳定性被认为可抵御慢性炎症、代谢衰退与蛋白质稳态应激。“正常”衰老过程中，微生物组组成发生显著改变，导致菌群失调。本综述将菌群失调定义为相对于正常既定微生物群落的组成失衡。随着年龄增长与生活方式改变，菌群失调常表现为微生物多样性降低、促炎类群增加及有益微生物（如SCFAs产生菌）减少，导致肠道屏障完整性受损并引发肠漏综合征。
微生物组与年龄相关神经退行性疾病
本综述探讨了菌群失调与蛋白质稳态破坏之间的关系，重点关注与蛋白质稳态受损相关的神经退行性疾病，包括AD与PD。AD是一种进行性神经退行性疾病，以β-淀粉样蛋白（Amyloid beta, Aβ）斑块与tau蛋白缠结累积为特征，导致认知能力下降与记忆丧失。新兴证据表明，肠道微生物组组成与AD进展密切相关。AD患者常见肠道菌群失调，表现为与健康个体相比，厚壁菌门与双歧杆菌属等有益菌水平降低，而拟杆菌门等促疾病类群丰度增加。此外，脑淀粉样变性还与大肠杆菌/志贺氏菌等促炎细菌类群水平升高相关，进一步凸显了肠道微生物失衡在疾病病理中的潜在作用。PD是一种进行性神经退行性疾病，以黑质多巴胺能神经元丢失为特征，导致震颤、强直与运动迟缓等运动障碍，还涉及认知下降与胃肠道功能障碍等非运动表现，与神经炎症及路易小体中α-突触核蛋白（α-Synuclein, αSyn）聚集相关。约80%的PD患者伴有胃肠道并发症，包括常与菌群失调相关的肠漏综合征。研究显示，肠道微生物组可直接影响PD症状。与健康个体相比，PD患者的肠道微生物组中疣微菌科与Akkermansiaceae等潜在有害细菌科增加，而乳杆菌科、毛螺菌科、Roseburia与Faecalibacterium等有益的SCFAs产生菌属减少。总之，微生物组随年龄发生的变化与神经系统疾病的发生发展密切相关。
衰老中的微生物组—蛋白质稳态互作：来自秀丽隐杆线虫及其他模型的见解
现有证据表明，蛋白质稳态受损与微生物组改变均积极参与年龄相关的功能衰退。肠道菌群失调破坏微生物代谢产物生成，导致SCFAs水平下降，进而损害蛋白质稳态与神经保护机制。在高等生物中，微生物组的高度多样性极大增加了阐明宿主—代谢产物互作精确机制的难度，也难以确定宿主—微生物界面上的关键代谢产物。秀丽隐杆线虫是研究衰老与蛋白质稳态的经典线虫模型，传统上暴露于单一菌株大肠杆菌培养物中，该菌同时充当微生物组与主要营养来源，从而最小化外源营养的影响。用于培养秀丽隐杆线虫的两个主要大肠杆菌菌株是HT115（K株）与OP50（B株）。这两种菌株的细胞代谢产物（包括维生素B12、丁酸盐、脂肪与葡萄糖含量）存在差异，并对线虫寿命与健康产生不同影响，这凸显了即使在简单动物模型中，微生物组也对宿主生理具有显著影响。近年来，秀丽隐杆线虫的微生物库已扩展到标准实验室菌株之外，可研究单个细菌物种及混合微生物群落的影响，这增强了该模型在研究多样细菌种群如何影响宿主健康与长寿方面的实用性。
秀丽隐杆线虫还提供了微生物影响宿主蛋白质稳态最直接的因果证据。本部分重点介绍使用该模型阐明细菌饮食如何直接影响蛋白质稳态与功能衰退的研究，强调微生物衍生代谢产物调节蛋白质稳态并影响宿主衰老的机制。微生物对蛋白质聚集的影响已在秀丽隐杆线虫聚谷氨酰胺（Polyglutamine, polyQ）聚集模型中被证实。在该研究中，致病性肠道细菌的定植显著增加了polyQ聚集，而共定植产丁酸菌或补充丁酸盐可缓解这一效应，凸显了微生物丁酸盐在支持宿主蛋白质折叠能力中的作用。值得注意的是，定植能产生卷曲（Curli）——参与细菌生物膜形成的胞外淀粉样纤维——的细菌菌株，已被证明会加重秀丽隐杆线虫与小鼠模型中的神经退行性变。Curli纤维与神经元内的αSyn共定位，促进αSyn聚集，进而下调线粒体基因，导致神经元能量缺乏。饲喂秀丽隐杆线虫枯草芽孢杆菌可通过调节宿主鞘脂代谢抑制αSyn聚集。有趣的是，细菌折叠机制的缺陷可通过产生细菌源性蛋白聚集体（Bacterial-derived protein aggregates, BDPAs）影响宿主蛋白质聚集，且氨基糖苷类抗生素的存在会进一步增加这些BDPAs的丰度与毒性。表达Aβ的线虫饲喂富含维生素B12的大肠杆菌HT115株（K株）后，Aβ诱导的麻痹延迟，显示出Aβ蛋白毒性降低。此外，与大肠杆菌OP50（B株）相比，大肠杆菌HT115在年轻与衰老阶段均对秀丽隐杆线虫具有神经保护作用，该效应与细菌代谢产物γ-氨基丁酸的产生相关。近期一项研究表明，细菌源性RNA可触发宿主的系统性反应，上调自噬从而增强衰老过程中的蛋白质折叠能力，这代表了细菌影响宿主蛋白质稳态的一种新机制。
不同大肠杆菌菌株对线虫UPS活性与寿命具有已知的不同影响，凸显了细菌变异对UPS功能的影响，但其精确机制仍不清楚。认识到微生物增强宿主蛋白质稳态的潜力，研究人员在秀丽隐杆线虫中对229个细菌菌株进行了筛选，以鉴定改善蛋白质质量控制通路的菌株。研究发现，普通普雷沃氏菌（Prevotella corporis）可激活HSR并预防秀丽隐杆线虫中的蛋白质聚集。在同一生物体中，病原体感染已被证明可通过由p38 MAPK直系同源物PMK-1调控的先天免疫通路刺激UPS活性。此外，细胞内病原体Nematocida parisii已被证明可通过细胞内病原体反应（Intracellular pathogen response, IPR）影响蛋白质周转，该反应涉及UPS特定组分的上调。这些发现表明，微生物饮食深刻影响秀丽隐杆线虫的蛋白质稳态，并调节年龄相关病理的结局。
在线虫以外的模型中，微生物组衍生组分也被证明可影响UPS活性的结局。例如，微生物组衍生的丙酸盐已被证明可通过上调HECT结构域E3泛连接酶2（HECT domain E3 ubiquitin protein ligase 2, HECTD2），促进真核组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2（Euchromatic histone-lysine N-methyltransferase 2, EHMT2）的蛋白酶体降解，而EHMT2是结直肠癌（Colorectal cancer, CRC）的关键治疗靶点。值得注意的是，将多形拟杆菌产生的丙酸盐添加到培养上清液中，足以抑制人CRC细胞系与HCT116细胞系3D球体培养的增殖。尽管在Aβ前体蛋白转基因小鼠模型中已显示微生物组在Aβ病理（源于蛋白质稳态破坏）中的作用，但微生物组与宿主蛋白质稳态直接关联的证据在此案例中仍有限。
年龄相关性菌群失调与肠道屏障完整性受损密切相关。大量研究证明了微生物组衍生代谢产物与小鼠模型中热休克蛋白水平调节的直接关联，凸显了其在保护肠道健康抵抗氧化应激与炎症中的关键作用。UPS在调节肠道免疫反应中发挥关键作用，通过降解其抑制蛋白IκBs激活主要的促炎NF-κB通路，这在小鼠模型中已得到证实。先前一项在年轻成年小鼠结肠上皮细胞中进行的研究显示，补充含有嗜热链球菌及多种乳杆菌与双歧杆菌菌株的益生菌制剂VSL#3，可产生可溶性因子抑制结肠上皮细胞的蛋白酶体活性。这种抑制作用通过将NF-κB维持在失活状态来抑制细菌诱导的促炎反应，并增强HSF-1介导的热休克蛋白表达，从而维持肠上皮屏障完整性。尽管复杂生物体模型中关于微生物组—宿主蛋白质稳态互作的研究仍然有限，但近期证据共同表明，微生物组在塑造宿主蛋白质稳态方面发挥重要作用，并参与调控包括年龄相关病症在内的多种病理过程。
结论与展望
微生物组作为宿主蛋白质稳态的调节者
衰老伴随广泛的生理变化与细胞及组织功能的渐进性衰退。本综述探讨了两大衰老标志——蛋白质稳态崩溃与微生物组菌群失调之间的联系。研究人员强调了微生物组成与活性如何通过多种代谢与信号通路影响宿主蛋白质稳态。文中概述的微生物衍生因子既可维持也可破坏蛋白质稳态平衡，从而塑造衰老的轨迹。微生物组不再仅仅是代谢附属物，而是宿主蛋白质组完整性的系统性调节者。微生物衍生因子调节蛋白质折叠系统、蛋白质降解系统与应激信号通路，从而维持或破坏宿主的蛋白质稳态平衡。微生物组科学与蛋白质稳态生物学的交汇揭示了一个跨界网络，其中微生物活动塑造宿主的寿命。然而，仍需对衰老队列开展广泛的纵向多组学研究，整合微生物组分析与宿主蛋白质组学和代谢组学分析，以精确表征微生物衍生代谢产物及其相关宿主靶点。
膳食管理
宿主肠道与其微生物组之间的互作形成了一个复杂的通讯网络，涉及数千种调节宿主生理过程并同时塑造微生物群落的信号分子。因此，当前的首要任务是详细了解明确调节宿主蛋白质稳态通路的代谢产物及其对健康与衰老的意义。影响肠道微生物组的最基本因素是饮食。短期低纤维、高脂饮食可极大地影响微生物多样性，减少有益纤维降解菌的流行度，并增加与促炎结局相关的微生物种群。饮食已成为塑造微生物组的核心因素，深刻影响宿主生理与健康。因此，膳食管理不应仅被视为能量来源，而应作为一种精准医疗工具，用于恢复和维持微生物与代谢平衡。
益生菌策略
基于对微生物组—宿主互作的理解，一个有前景的方向是工程化改造益生菌菌株，以促进支持宿主蛋白质稳态与整体健康的有益代谢产物生成。由于短乳杆菌MKAK9株与乳杆菌株等益生菌已被证明可增强秀丽隐杆线虫的自噬并改善蛋白质稳态，合成生物学与代谢工程的进步可能使改造益生菌菌株以影响蛋白质折叠环境并降低细胞应激成为可能。尽管这些发现仍处于早期阶段，但它们开启了将工程化益生菌开发为支持宿主蛋白质稳态的靶向干预措施的可能性。进一步研究有必要确定此类方法的可行性、安全性与长期疗效。工程化益生菌有潜力抑制病原微生物定植，从而促进有利的微生物环境，且不会造成抗生素引起的系统性干扰。除了作为活体生物治疗药物外，工程化“智能益生菌”正被开发用于检测宿主化学环境的变化并提供宿主状态的实时信息。在这方面，微生物生物传感器已成功检测到秀丽隐杆线虫肠道中乳酸含量的变化。这些见解共同凸显了利用微生物解决微生物组相关问题的潜力，将其转化为治疗解决方案。
益生元与小分子策略
除基于微生物的策略外，使用促进有益微生物生长与活性的益生元化合物也受到关注。 tailored益生元（如低聚果糖、低聚半乳糖与转半乳低聚糖）经肠道微生物代谢降解后产生SCFAs（包括乳酸、丁酸与丙酸），这些代谢产物对肠道微生物组的组成与活性具有有益影响。由于益生元更安全且更易储存，被视为补充剂和潜在益生菌替代品的更好候选物。
除增强宿主蛋白质稳态的微生物衍生组分外，多种替代策略也已出现，可作为传统益生菌的补充或替代。其中一种策略涉及使用化学调节剂进行直接药理干预，例如AA-20，这是一种小分子自噬激活剂，可改善秀丽隐杆线虫的蛋白质稳态并延长寿命。近期一项研究描述了一类增强蛋白质稳态的小分子化合物，包括膳食来源的蛋白酶体激活剂，它们是未来靶向年龄相关病理的小分子干预的有希望的候选物。
未来展望
微生物组、蛋白质稳态与衰老之间的互作体现了宿主与微生物生物学的深度融合。随着研究人员揭示连接微生物信号与宿主蛋白质质量控制的分子机制，通过微生物调节来维持蛋白质稳态从而改善宿主健康寿命的干预措施变得越来越可行。然而，仍存在若干局限性与未解问题。现有大部分证据来自秀丽隐杆线虫模型，限制了这些发现的更广泛适用性。需要使用更多动物模型的研究来更好地阐明微生物干扰宿主蛋白质稳态的机制。生命早期微生物暴露如何预编程宿主的长期蛋白质稳态能力仍不清楚。介导微生物组对宿主蛋白质稳态影响的分子通路及相关微生物代谢产物仍未被充分理解。未来很可能将微生物治疗从粪源产品扩展到活体生物治疗药物、噬菌体治疗与合成生物学，并将微生物学、系统生物学与衰老科学整合为统一的微生物组驱动的长寿医学学科。在此背景下，本综述强调宿主蛋白质稳态及其年龄相关衰退，正成为连接微生物组与衰老相关过程的假定性核心分子靶点与关键介质。
