摘要
先兆子痫是一种与妊娠相关的疾病，其发病机制与滋养层功能异常、胎盘缺氧以及过度氧化应激有关。近期研究发现，铁死亡是导致胎盘病变的重要因素；然而，调控滋养层中铁死亡发生的上游机制仍不完全清楚。环状RNA已被认为与滋养层功能障碍有关，但先兆子痫中与铁死亡相关的环状RNA网络尚未得到充分研究。本研究旨在探讨circCOL3A1是否调控滋养层中由p53介导的铁死亡，并进而参与先兆子痫的发病过程。研究在胎盘组织及HTR-8/SVneo细胞中检测了circCOL3A1的表达情况。通过缺氧模型及缺氧/复氧模型在体外模拟先兆子痫相关的应力环境。研究采用了功能缺失和功能获得实验、铁死亡检测、RNA拉-down实验、RIP实验、FISH实验以及放线菌素D稳定性分析等方法，以阐明circCOL3A1/TIAL1/p53轴的作用机制。此外，还利用子宫灌注压降低的大鼠模型评估了敲低circCOL3A1的体内效应。结果显示，先兆子痫患者的胎盘以及缺氧处理过的滋养层中circCOL3A1表达显著升高，且该分子定位于细胞质中，结构稳定性较高。敲低circCOL3A1后，滋养层的迁移能力、侵袭能力及存活率得到恢复，缺氧条件下的细胞凋亡也有所减少。沉默circCOL3A1可通过降低ROS、MDA及铁含量，同时提高GSH和GPX4的水平，从而抑制缺氧诱导的铁死亡。从机制上来看，circCOL3A1可与RNA结合蛋白TIAL1结合，增强p53 mRNA的稳定性，进而促进依赖p53的铁死亡发生。在体内实验中，沉默circCOL3A1可降低母体血压和蛋白尿，减少胎盘中的铁死亡，提高先兆子痫大鼠的胎儿存活率。综上，circCOL3A1通过TIAL1介导的p53稳定作用推动滋养层铁死亡的发生，从而促进先兆子痫的发展。针对circCOL3A1/TIAL1/p53轴开展干预可能为治疗先兆子痫提供新的策略。
图形摘要
在先兆子痫中，circCOL3A1通过TIAL1介导的p53稳定作用引发滋养层铁死亡。先兆子痫患者体内circCOL3A1表达升高，它通过与RNA结合蛋白TIAL1相互作用，稳定p53 mRNA的表达，进而提升p53的活性。这种激活会促使脂质过氧化、铁积累以及抗氧化物质耗竭，最终损害滋养层功能，导致胎盘功能障碍。抑制circCOL3A1可减轻铁死亡并缓解与疾病相关的症状，这说明circCOL3A1/TIAL1/p53轴可能是治疗先兆子痫的潜在靶点。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
数据可用性说明
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