《Human Brain Mapping》：Reduced Cerebral Blood Flow in the Early Chronic Phase of Recurrent Concussion Among Female Collegiate-Aged Athletes
运动员在反复脑震荡后发生长期不良结局的易感性仍存在争议。急性脑震荡可引起脑血流量（CBF）的短暂降低，通常可恢复至损伤前水平。近期研究表明，长期CBF改变可能具有性别特异性。研究人员旨在评估脑震荡病史是否与慢性期CBF改变相关，以及性别是否调节这一关系，研究对象为健康活跃的大学适龄运动员。社区招募的大学适龄运动员（N = 204，女性占37.8%，平均年龄Mage = 21.0 ± 1.7岁）接受磁共振成像检查，采用伪连续动脉自旋标记（pseudo-continuous arterial spin labeling, pCASL）技术量化全局和区域CBF及空间变异系数（spatial coefficient of variation, sCoV）。受试者还完成了抑郁、焦虑和认知功能评估。纳入先前脑震荡与性别交互项并调整相关协变量的多元线性回归模型，用以估计性别对脑震荡病史—CBF关系的调节程度。探索性分析进一步评估口服避孕药使用或药物配方是否调节女性中的这一关联。结果显示，先前脑震荡次数与女性而非男性运动员的全局和区域灰质CBF呈负相关，最强关联定位于前额颞叶区域。CBF指标与认知表现或情感症状负担无关。避孕药使用未显著调节女性运动员中脑震荡病史与CBF的关联。女性特异性脑震荡病史与脑低灌注之间的关联提示，不良长期结局的途径和轨迹可能存在性别差异。早期慢性CBF改变可能以一种性别特异性的方式代表未来风险的脆弱性。
接触性和碰撞性运动使运动员面临反复运动相关脑震荡（sport-related concussions, SRC）的升高风险。尽管大量研究已阐明单次SRC后的急性结局和恢复轨迹，但关于反复脑震荡累积效应的认识仍相对不足。急性期，SRC造成的力学损伤可诱导广泛的神经元和脑血管功能障碍，导致运动员在损伤后数小时至数天内出现典型的短暂性后遗症。与此同时，越来越多的证据表明，一些从先前脑震荡中临床恢复良好的运动员仍可能在急性期之后表现出微妙的、持续存在的神经生物学改变。
虽然SRC可能影响多种神经生物学过程，但脑血流量（CBF）的改变及其对长期健康的影响尤为重要。CBF定义为单位时间内灌注给定质量脑组织的血液体积，主要由灌注压、血管阻力和血液黏度驱动，并受代谢需求和自动调节机制的调控。这些过程中有许多可能受到脑损伤的影响，导致在SRC急性期和亚急性期恢复期间出现 perfusion 差异，这一点已有充分文献记载。
虽然部分证据表明单次SRC后CBF常在1个月内恢复至基线水平，但越来越多的研究表明，在反复SRC背景下，该系统可能受到累积性损伤和不完全恢复的影响，尽管结果不一且样本量相对较小。Churchill等人2017年的研究比较了至少伤后9个月的21名大学脑震荡病史运动员与匹配对照，报告了低灌注和高灌注并存的模式。而Brooks等人2019年的研究则发现了前部高灌注和后部低灌注的模式。这些早期研究提供了宝贵见解，但先前研究对脑震荡病史与CBF关系中潜在性别差异关注较少，而这一点可能有助于解释损伤早期慢性阶段男性和女性在神经行为和神经影像学结局上的细微差异。
两项最近的病例对照研究比较了有无脑震荡病史的运动员，报告了持续存在的全局和区域CBF改变，性别成为关键调节因素。Vedung等人2022年在12名症状持续存在的反复SRC运动员中发现，与12名健康对照相比，女性运动员在16个灰质区域表现出CBF降低，右侧颞叶和右侧丘脑效应尤为显著。另一方面，Hamer等人2020年研究了122名无论症状状态的运动员，报告仅有男性脑震荡病史运动员显示CBF改变。然而，在多次脑震荡的运动员中，女性在一次与多次脑震荡比较中表现出左侧前扣带、右侧小脑和右侧枕中回的低灌注，而男性则无此差异。
这些研究中生物性别对脑震荡病史与CBF关系的调节效应，促使研究人员继续探讨SRC/轻度创伤性脑损伤（mTBI）的神经生物学反应及随后急性和慢性临床结局在人群水平上是否存在性别差异。目前尚不清楚观察到的效应是否归因于基线特征的差异，还是源于重复性头部损伤的累积效应。鉴于脑血管异常（如低灌注）可先于神经认知下降和神经退行性疾病出现，探究累积性脑震荡是否导致慢性灌注异常显得尤为必要，因为这些可能代表将反复SRC与部分运动员长期不良结局联系起来的机制通路。
因此，本研究旨在调查无脑震荡近期损伤的大学适龄运动员队列中脑震荡病史与CBF的关联，并检验性别是否调节这一关系。基于先前研究，研究人员假设脑震荡病史将与男性和女性运动员的全局和区域低灌注相关，且这些关联在女性脑震荡病史运动员中尤为显著。此外，研究探索了认知或情感功能是否与脑震荡病史或CBF存在重叠关联。最后，鉴于激素避孕药使用对女性短期和长期结局影响的关注日益增加，额外的探索性分析试图阐明口服避孕药使用及药物配方对女性运动员脑震荡病史—CBF关系的调节效应。
研究纳入健康、大学适龄社区运动员，年龄18-26岁，过去一年参加过有组织的体育运动。排除标准包括自我报告的精神、神经发育、神经内分泌、严重神经或自身免疫性疾病；中重度创伤性脑损伤病史；近期（6个月内）或未解决的脑震荡；基于CAGE-AID问卷的酒精或物质滥用；当前使用神经活性药物；研究程序禁忌证；或任何干扰参与的损伤或疾病。最终204名运动员纳入研究，涵盖13项独特运动，其中101名无脑震荡病史，41名报告一次先前脑震荡，62名报告多次先前脑震荡。美国橄榄球是男性参与最多的运动，足球则是女性参与最多的运动。
主要暴露为脑震荡病史和接触性运动暴露。研究人员采用半结构化访谈以获取头部和颈部损伤的详细记录，使用与美国康复医学大会标准一致的脑震荡定义，要求有临床指标如意识丧失、创伤后遗忘或精神状态改变。人口统计学和临床测量包括腰围臀围比（waist-to-hip ratio, WHR）作为肥胖替代指标、改良四因素社会状态指数估计社会经济地位（socioeconomic status, SES）、NIH工具箱认知电池评估认知表现（包括流体认知能力和晶体认知能力），以及贝克抑郁量表-II（Beck Depression Inventory-II, BDI-II）和贝克焦虑量表（Beck Anxiety Inventory, BAI）评估当前情感症状负担。
MRI数据采集使用GE SIGNA Premier 3T扫描仪，配备32通道接收头线圈。高分辨率T1加权解剖像采用3D磁化准备快速梯度回波序列（MPRAGE）采集。CBF数据采用GE 3D伪连续动脉自旋标记序列采集，受试者在CBF数据采集期间被指示被动注视十字并尽量不想特定事情。数据处理使用ExploreASL流水线（v1.11.0）在MATLAB（v2024b）中进行，CAT12和SPM12用于处理和分割T1加权扫描为灰质、白质和脑脊液以生成部分体积图像。采用单室模型量化CBF，并进行部分体积校正（partial-volume-corrected, pvc）。双侧部分体积校正CBF（CBFpvc，单位mL/100g/min）和空间变异系数（sCoV）的ROI统计基于哈佛-牛津皮层和皮层下图谱提取。
统计分析在R v4.4.1中进行，可视化使用ggplot2、ggseg和ggseg3d创建。为检验脑震荡病史与全局CBFpvc或sCoV的关系，对每个结局分别建立多元线性回归模型，脑震荡病史作为主要解释变量，均值中心的年龄、WHR、SES和接触性运动暴露年限作为先验协变量。模型包含脑震荡病史×性别交互项。当提示时，报告按性别分层的脑震荡病史对CBFpvc的简单主效应及其差异（交互效应），为非标准化beta值（B）附95%置信区间。后进行ROI分析以表征脑震荡病史与CBFpvc和sCoV在男性和女性运动员中的关联。采用Benjamini-Hochberg程序将错误发现率（false discovery rate, FDR）维持在5%。线性、正态分布残差和方差齐性假设通过后验预测、残差-拟合和Q-Q图进行视觉评估。
敏感性分析包括排除所有质量控制和CBFpvc指标中呈现极端异常值的参与者（±5倍样本标准差），以及将脑震荡病史分层为三水平有序变量（无暴露、单次暴露、反复暴露）以评估潜在非线性关系。还进行了探索性Spearman相关分析以确定认知和情感功能是否与脑震荡病史或CBFpvc/sCoV共享方差。最后，一系列探索性分析评估口服避孕药使用或激素活性是否调节女性中脑震荡病史与CBFpvc的关系。
结果显示，脑震荡病史与性别存在显著的交互作用，影响全局灰质CBFpvc，B
CHx×Female = ?3.2 mL/100g/min [?5.8, ?0.6]，p = 0.017。后续分析显示，这由女性运动员中脑震荡病史与全局灰质CBFpvc的显著负关联所驱动，B
CHx = ?2.9 mL/100g/min [95% CI ?5.1, ?0.6]，p = 0.012，而男性运动员中未观察到此类证据，B
CHx = 0.3 mL/100g/min [95% CI ?1.1, 1.8]，p = 0.64。相比之下，全局灰质sCoV未显示脑震荡病史的主效应或交互效应。
双侧ROI分析显示，女性参与者中脑震荡病史与多个皮层和皮层下ROI的CBFpvc降低相关。FDR校正后，女性运动员14个额叶ROI中的9个、8个顶叶ROI中的1个、18个颞叶ROI中的6个、无枕叶ROI以及6个皮层下ROI中的4个显示负相关，而男性对应物中未观察到显著关联。区域效应主要定位于前额颞叶区域。
敏感性分析中，排除一名因T1加权不对称性异常的参与者后结果未发生有意义改变。将脑震荡病史分组（0、1、2+）后，脑震荡病史与性别的交互作用仍显著，F(2, 194) = 3.096，p = 0.047。后续分组配对比较虽未达统计显著性，但女性运动员0次与2+次脑震荡的全局灰质CBFpvc对比接近显著（B = ?8.37 mL/100g/min [95% CI ?16.90, 0.17]，p = 0.055）。Spearman相关分析中，女性运动员脑震荡病史与抑郁和焦虑显著正相关，但未识别出与暴露和结局均显著相关的额外测量。
口服避孕药使用方面，口服避孕药使用者（n = 30）较非激素避孕使用者（n = 38）全局灰质CBFpvc低6.5 mL/100g/min [95% CI ?13.7, 0.6]，但未达显著性（p = 0.072）。纳入脑震荡病史×口服避孕药交互项后，口服避孕药使用未调节脑震荡病史与全局CBFpvc的关系，B
OC×CHx = ?2.52 [95% CI ?9.79, 4.76]，p = 0.49。在可估计药源性雌激素、孕激素和雄激素活性的口服避孕药使用者子集（n = 25）中，包含激素×脑震荡病史交互项的模型均未达统计显著性（ps = 0.10–0.37）。
讨论部分，研究人员指出在健康活跃的大学适龄运动员样本中，灰质CBFpvc和sCoV随脑震荡病史变化的测量结果表明，累积性脑震荡与CBFpvc存在性别特异性关联。女性运动员中，全局和区域灰质CBFpvc随脑震荡病史增加而轻微降低，而男性运动员中未观察到脑震荡病史与CBFpvc的关联。女性运动员中的区域效应在前额颞叶区域最为明显，且这些发现独立于年龄、社会经济地位、腰臀比和接触性运动暴露年限。值得注意的是，认知表现和当前情感症状学与这些改变无显著关联。探索性分析表明，口服避孕药使用未显著调节女性运动员中脑震荡病史与CBFpvc指标的关系。
这些结果扩展了现有关于单次脑震荡急性期广泛创伤性脑损伤相关低灌注的报道，以及新兴数据表明此类效应可能在损伤早期慢性阶段持续或重新出现的研究。具体而言，研究揭示了累积性脑震荡与CBFpvc的关系呈现性别特异性，与Vedung等人和Hamer等人的先前描述一致。与Hamer等人的轻微差异可能源于先前脑震荡的操作化/收集方式或潜在分析差异。将脑震荡病史作为连续变量处理可利用所有可用信息，有助于检测先前脑震荡对CBFpvc的微妙剂量依赖性影响。
关联虽在全局层面观察到，但经校正后存活的区域主要位于前额颞叶，反映了该区域对原发性损伤的已知易损性。这些区域是支持认知、执行功能和情绪调节网络的关键枢纽。SRC后这些区域的CBF降低急性期与认知表现不良相关。进一步地，重复性神经创伤史个体中这些区域的结构和功能改变已被报道与后期认知和神经行为症状相关。但在本研究相对年轻、健康的样本中，未观察到CBFpvc与认知或情感测量之间的稳健关联。
总体而言，这些发现补充了证据，表明反复脑震荡可能与先前描述的结构性行为改变之外的潜在神经血管和代谢改变相关，尤其在健康的女性运动员中。效应量虽小，但与敏感性分析一致，且与神经认知表现或情感症状无关。主要分析中，女性运动员中每增加一次脑震荡，最大的区域低灌注出现在额叶极。这一降低对应平均估计下降?6.4 mL/100mL/min，相当于样本均值的?5.7%变化，与急性咖啡因摄入后观察到的全局CBF估计下降幅度的一半相当。这凸显了这些效应的微妙性，同时强调累积性脑震荡可能具有影响。
驱动这些神经生物学和行为性别差异的机制仍在不断认识中，但已识别出多种生物学因素。经常被引用的解释涉及女性运动员相对较小的颈围和神经肌肉力量作为头部加速度和损伤严重程度的生物力学调节因素，但这似乎只能解释创伤性脑损伤结局中方差的很小一部分。另一因素涉及脑解剖差异。除整体脑容量方面的性别差异（男性>女性）外，一系列微结构和宏观结构区别可能对创伤性脑损伤具有重要影响。例如，女性轴突直径显著较小且微管数量较少，与机械损伤易感性增加相关。另一个新兴研究领域是性激素及其与创伤性脑损伤的矛盾关系。这些激素不仅塑造基线脑形态和生理，一些研究表明内源性和外源性性激素可能为创伤性脑损伤提供一定程度的保护。但创伤性脑损伤也可破坏调节激素产生的下丘脑-垂体-性腺轴，这一紊乱常表现为损伤后月经不规律。研究人员先前证明，女性运动员SRC后孕酮和雌二醇急性改变，且这些激素变化与急性后遗症killer有关。当前分析关于口服避孕药使用和估计药源性性激素活性对脑震荡病史—CBFpvc关系调节效应的结论尚不明确。虽然脑震荡病史×孕酮交互项未达统计显著性（p = 0.10），但关联方向提示孕激素活性可能影响脑震荡病史—CBFpvc关系。鉴于有限样本量，这一发现应谨慎解读并在未来工作中重新审视。
研究人员强调，这些适度的CBFpvc改变在早期慢性阶段可能不会表现为临床上有害的神经系统后遗症。但它们可能代表一个早期适度风险因素，当与其他合并症（如心血管疾病、代谢综合征）和遗传脆弱性结合时，可能诱发后期生活中不良神经生物学或行为结局的发展。众所周知，60岁以上女性在痴呆方面受 disproportionately 影响，无论是疾病进展速度还是病理负担均高于男性。在此背景下，可调的心血管和脑血管因素（如低灌注）可能作为与反复脑震荡相关神经退行性疾病过程中女性特异性早期检测和干预的潜在靶点变得尤为重要。
研究的优势包括广泛的排除标准、使用全面访谈评估先前脑震荡次数、以及相对于类似研究包含男性和女性运动员的大样本量。局限性包括横断面设计无法推断脑震荡次数对CBFpvc的因果影响；未完全控制酒精、咖啡因和尼古丁的急性使用或戒断等可影响CBF的因素；sCoV作为动脉通过时间替代指标的限制；以及样本相对同质（大学适龄运动员、 extensive 脑震荡病史参与者较少），结果向更多样化人群或更多先前脑震荡个体的推广性不明。
研究结论部分指出，反复脑震荡相关的脑血流量降低，在前额颞叶区域最为明显，可在年轻成年女性运动员中观察到。这些发现补充了新兴文献，表明性别是脑震荡对脑健康慢性累积效应的重要调节因素，并进一步强调了有效损伤预防策略的重要性。未来纵向研究需要确定年轻活跃运动员中观察到的慢性灌注差异如何与其他合并症相互作用，以创造可能促成较差长期临床结局的生物学条件。
