基于临床数据的拉莫三嗪皮下植入式间歇释药系统及其酶生物传感器的设计与仿真

《Biosensors》：Design and Simulation of Lamotrigine Intermittent Release from a Subcutaneous Implant with an Enzymatic Biosensor Based on Clinical Data

　　

癫痫可通过合理选择抗癫痫药物（AEDs）并精确滴定给药方案进行有效控制。尽管拉莫三嗪（LTG）口服给药后具有有利的药代动力学特性，但由于个体间差异、不规律给药及药代动力学相互作用等因素，血浆浓度仍可能出现波动。本研究中，研究人员开发了一种能够监测血浆LTG水平并相应调整给药的皮下植入式系统，以维持稳定的有效浓度。该 proposed 系统将间歇药物释放与基于酶生物传感器的连续浓度监测相结合。研究人员利用MATLAB/Simulink，基于接受慢性治疗患者的临床LTG浓度数据，建立了符合一级吸收和消除动力学的药代动力学模型。在闭环构型中，生物传感器测量结果作为比例-积分（PI）控制器的反馈，实时调整植入物的释放速率。系统性能通过计算机仿真（in silico simulations）进行评估。开环系统产生快速的浓度峰（C_max ≈ 0.06 mmol/L），随后在大约80分钟内下降至治疗阈值以下；相比之下，闭环系统实现了较低的峰浓度（C_max ≈ 0.045 mmol/L），并将血浆浓度维持在0.02–0.03 mmol/L的治疗范围内，波动显著减小。这些发现支持对生物传感器引导的闭环LTG递送系统开展进一步研究。

癫痫是一种慢性神经病理性疾病，全球超过5000万人患病，其特征为长期存在的癫痫发作倾向，伴随神经生物学、认知、心理及社会后果。低收入和中等收入国家承担了超过80%的癫痫疾病负担。尽管世界卫生组织估计约70%的癫痫患者经正确诊断和充分治疗后可实现缓解，但药物治疗仍面临严峻挑战。抗癫痫药物（AEDs）存在广泛的潜在不良反应谱，包括认知与协调障碍、镇静作用、情绪与睡眠影响、偏头痛、体重波动以及皮肤黏膜变化等，因此需要定期临床和实验室监测。

拉莫三嗪（LTG）是一种苯并三嗪结构的抗癫痫药物，适用于局灶性和全面性癫痫、强直-阵挛发作的单药或联合治疗，亦可作为双相情感障碍的情绪稳定剂。该药通过抑制电压门控钠通道和钙通道稳定神经元突触前膜，调节谷氨酸和天冬氨酸等兴奋性神经递质的释放。LTG口服生物利用度约98%，不受食物影响，无肝脏首过效应，2.8±1.3小时达峰，表观分布容积1.25–1.47 L/kg，血浆蛋白结合率55%，可通过有机阳离子转运体（OCT）穿过血脑屏障。LTG主要经肝脏尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UDP-glucuronyltransferase）代谢，生成2-N-葡萄糖醛酸苷和5-N-葡萄糖醛酸苷等主要代谢产物，消除半衰期24.1–35小时。

由于传统抗癫痫药物治疗存在诸多局限性，研究人员提出将可控药物递送与连续治疗监测相结合的替代方案。该研究旨在开发和评估一种基于皮下植入物的LTG可控递送与连续治疗监测系统，该系统能够间歇释放LTG，同时利用酶生物传感器监测血浆药物浓度，实现适应性剂量调整以维持目标治疗浓度。

研究人员开展了开环和闭环两种控制策略的计算机仿真研究，利用18例接受慢性LTG单药治疗患者的临床血浆浓度数据（55.56%女性），基于理想体重（IBW）计算给药剂量，通过MATLAB/Simulink R2020b构建仿真模型。

关键技术方法包括：基于Fick定律和Faraday定律的酶生物传感器数学建模，采用β-葡萄糖醛酸酶（E1）催化LTG-N-2-葡萄糖醛酸苷（S）水解生成LTG（P1），再经氧化还原酶（E2）还原为还原型LTG（P2），产生与LTG浓度成比例的电化学信号；基于一级线性药代动力学模型的患者特异性过程模型，采用一室模型描述消除动力学，通过消除速率常数（k_e）和患者特异性过程增益（K_i）表征个体差异；采用比例-积分（PI）控制器实现闭环反馈控制，利用SIMC（Skogestad增强型IMC）整定方法确定控制器参数；间歇释放模式设定为激活释放窗口T_on=0.5小时、释放间隔T_interval=4小时的周期性给药方案。

研究结果部分如下：

开环LTG递送系统：仿真显示该系统完全依赖预设给药方案，无实时反馈校正。LTG血浆浓度呈现显著波动，给药后约6分钟达峰（C_max≈0.06 mmol/L），超出治疗范围；由于缺乏反馈调节，浓度持续下降，约1600分钟后低于0.01 mmol/L的治疗阈值。该结果表明开环系统虽能实现间歇递药，但维持长期稳定治疗浓度的能力有限，对给药间隔敏感性强。

闭环LTG递送系统：该系统整合生物传感器反馈与PI控制，连续监测血浆LTG浓度并动态调整给药剂量。与开环系统相比，闭环系统展现出显著改善的浓度调控性能：峰浓度降至约0.045 mmol/L，给药后6分钟达峰，随后稳定在0.02–0.03 mmol/L的治疗区间内。PI控制器成功补偿间歇释放引入的浓度偏差，未观察到显著低于治疗阈值的浓度下降。

开环与闭环系统比较：生物传感器反馈的引入显著改善了间歇治疗期间的血浆LTG浓度调控。开环系统因缺乏反馈校正导致浓度波动大、快速跌破治疗范围；闭环系统通过连续调整给药实现了更稳定的浓度动态和改善的治疗水平维持。

讨论部分，研究人员指出癫痫治疗的核心目标是实现完全无发作、降低发病率和死亡率、避免严重不良反应，从而改善患者生活质量。LTG治疗个体化程度高，慢性治疗期间推荐维持血浆浓度于0.01–0.05 mmol/L范围。开环系统虽组件少、成本低、实施简单、稳定性不受控制器影响，但无法提供给药反馈，对药物相互作用等干扰缺乏抵抗能力。闭环系统虽未完全消除波动，但能抵抗建模误差和外部干扰，提供系统状态反馈，实现更高效控制和误差校正，这在间歇LTG给药背景下尤为必要。

研究同时指出若干从设计转向实际应用的挑战：所提出的生物传感器系统尚未经实验验证，检测限、线性范围、校准特性、选择性及长期稳定性等分析性能指标有待确立；模型假设药物直接进入体循环，未考虑皮下给药可能受局部组织灌注、膜扩散、毛细血管通透性、纤维包裹、细胞外基质密度及组织液压力等因素影响；酶生物传感器面临酶不稳定性及生物污染问题，温度、pH或化学因素可能导致酶变性，生物污染物积累阻碍分析物向传感器表面转运，后续研究可探索基于亲水性/两性离子/聚乙二醇聚合物的防污涂层、共价固定与混合硅基质或导电水凝胶包埋等先进固定化技术、以及纳米结构封装和纳米酶等策略。

研究结论译文：

"多种病因、广泛的不良反应、联合治疗需求、个体间差异、难以达到和维持治疗剂量，以及抗癫痫药物众多的相互作用，都是需要考虑替代性现代治疗方法的原因。开环系统自动递送给定剂量的LTG，但不提供所用药物的信息。该系统的仿真显示，与植入物递送的剂量相比，口服给药后LTG血浆浓度在治疗范围内维持的时间更长。除疗效降低外，植入物置入属于有创操作，其在开环系统中的使用缺乏合理性。闭环系统基于血浆LTG浓度监测估算所需剂量，并能够递送所需剂量。仿真结果表明，该系统成功将LTG血浆浓度维持在治疗范围内。其应用有望消除给药中的人为误差因素，如错误服药、剂量不足或过量、漏服或在错误时间服药。开发能够同时监测和间歇释放拉莫三嗪的植入物，可能显著提高癫痫治疗的疗效并改善患者生活质量。"