《Biomolecules》：Infectious Agents in Multiple Sclerosis: Viral Triggers, Antibody-Mediated Autoimmunity, and Parasitic Immunomodulation
一氧化碳（carbon monoxide, CO）是由血红素氧合酶（heme oxygenase, HO）同工型在血红素分解代谢过程中产生的气体信号分子。可诱导型HO-1在氧化还原失衡（如氧化应激和炎症）条件下产生CO，而组成型HO-2主要在血红素生理周转过程中持续生成CO。大量证据表明，CO通过靶向可溶性鸟苷酸环化酶（soluble guanylyl cyclase, sGC）、环氧合酶（cyclooxygenase, COX）和细胞色素等含血红素蛋白发挥自分泌效应，同时调控脑内多种生物学过程，包括线粒体生物发生、钾通道活性、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）及磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt信号通路，并可调节缺氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor-1, HIF-1）和过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ, PPAR-γ）等转录因子的活性。通过上述机制，CO可调节炎症基因表达、促进抗凋亡信号传导并参与局部应激反应。相反，在促炎条件下，下丘脑产生的CO可抑制应激诱导的促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin-releasing hormone, CRH）和精氨酸加压素（arginine vasopressin, AVP）释放，进而减少腺垂体促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH）及肾上腺皮质皮质醇的分泌。此外，心理应激（如束缚或禁水）时，下丘脑CO还可通过旁分泌方式调节糖皮质激素释放。这些发现支持内源性CO是应激轴的关键调节因子，通过整合神经内分泌、免疫和代谢反应的多元效应发挥作用。
1. Introduction
应激最初为物理学概念，指作用于物体并致其变形的力，单位为力/面积（如牛顿/平方英寸）。该概念后被引入生命科学，保留“破坏机体稳态的事件”这一核心内涵。在器官系统层面，应激按持续时间和生理影响分为急性和慢性两类：急性应激可快速适应性激活下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic–pituitary–adrenal, HPA）轴和交感-肾上腺髓质（sympatho-adrenal-medullary, SAM）系统。HPA轴的激活涉及下丘脑、腺垂体和肾上腺皮质依次释放CRH、ACTH和皮质醇；同时肾上腺髓质向血液中分泌肾上腺素和去甲肾上腺素等儿茶酚胺。这一神经内分泌级联反应可增强心血管输出、葡萄糖供应和觉醒水平，促进即时生存反应，急性应激源包括车祸、失业风险或社会心理威胁等。慢性应激则表现为HPA轴的长期或反复激活，可导致糖皮质激素（glucocorticoid, GC）分泌失调、负反馈敏感性降低，以及海马、前额叶皮层和杏仁核等关键脑区的结构和功能改变，与皮质醇昼夜节律平坦化、神经炎症、情感障碍易感性升高、代谢紊乱及认知功能下降密切相关。在细胞层面，当稳态紊乱由活性氧或活性氮引起时，分别称为氧化应激和硝基化应激，自由基过载可导致DNA、脂质和蛋白质广泛损伤，若持续存在或不可逆，将损害细胞功能并最终导致细胞死亡。
血红素氧合酶（HO）是血红素代谢的关键酶，催化亚铁原卟啉-IXα转化为二价铁离子（Fe2+）、一氧化碳（CO）和胆绿素-IXα（BV），目前已鉴定出HO-1和HO-2两种同工型。其中可诱导型HO-1在自由基和促炎介质过量导致的氧化还原失衡条件下上调，是细胞应激反应的核心参与者；组成型HO-2主要参与血红素生理周转和气体感知。HO与胆绿素还原酶-A（biliverdin reductase-A, BVR）协同作用，BVR通过催化BV还原为胆红素-IXα（BR），完成哺乳动物血红素代谢的最终步骤。HO/BVR的酶解产物CO和BV/BR作为内源性信号分子，在多种细胞和组织中发挥抗氧化和细胞保护作用。1993年Verma等首次提出CO是参与长时程增强和突触可塑性的新型神经调质，后续研究进一步证实内源性CO可调节谷氨酸释放与信号传导、记忆、伤害感受和神经肽分泌等脑功能，其分子靶点包括含血红素蛋白和氧化还原敏感通路，调控神经元兴奋性、血管张力和细胞保护机制；除神经系统外，CO还可调节非肾上腺素能非胆碱能胃肠舒张、免疫反应和肾功能。本综述旨在阐明CO调节应激反应中下丘脑和垂体神经肽释放的生理和分子机制，并探讨下游靶腺和组织的适应性变化。
2. The Stress Axis
2.1. The Hypothalamic-Pituitary Unit
在神经内分泌层面，下丘脑整合全身挑战的自主和神经内分泌反应，其中室旁核（paraventricular nucleus, PVN）和视上核（supraoptic nucleus, SON）是HPA轴的核心节点，整合应激相关的神经和体液信号并启动下游垂体激活。下丘脑-垂体通讯主要通过正中隆起和垂体门脉循环实现，使下丘脑神经肽以高度受控的方式到达腺垂体。应激时，PVN的小细胞神经元合成CRH并释放入正中隆起，AVP主要由PVN和SON的大细胞神经元产生，也可经垂体门脉循环到达腺垂体，增强促肾上腺皮质激素细胞的ACTH分泌；同时大细胞轴突投射至神经垂体，AVP被释放入体循环，参与应激期间的体液平衡和更广泛的稳态适应。
基础状态下，HPA轴活动遵循昼夜和超昼夜节律，人类晨间CRH/AVP-ACTH脉冲振幅更高。应激会放大并同步下丘脑分泌活动，增加ACTH释放，进而促进肾上腺皮质分泌皮质醇。皮质醇通过糖异生、脂解和蛋白水解动员能源底物，同时调节炎症反应以支持应激适应。循环GC水平升高后，通过下丘脑、垂体和下丘脑外的负反馈机制，抑制进一步的CRH和ACTH释放，防止GC长期暴露导致情绪障碍和神经退行性过程。催产素能信号为HPA轴激活提供额外的调节性制动：PVN和SON的催产素能神经元可通过中枢和外周机制影响应激轴活性，包括促进GABA能中间神经元抑制CRH释放、调节腺垂体促肾上腺皮质激素细胞的反应性、从神经垂体系统性释放，以及可能直接作用于肾上腺皮质抑制皮质醇合成，从而整合神经内分泌应激反应与抑制性回路，限制HPA轴过度激活。
2.2. Extra-Hypothalamic Brain Areas
HPA轴的下丘脑外调节由皮质边缘-脑干网络介导，包括杏仁核、海马、终纹床核（bed nucleus of the stria terminalis, BNST）、内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）和孤束核（nucleus of the solitary tract, NTS）。杏仁核（尤其是中央核和基底外侧核）通常通过多突触输入向PVN传递兴奋性驱动，对情绪显著或威胁相关刺激反应强烈，可促进CRH释放，参与慢性应激或情感障碍时的持续HPA激活。与之相反，海马（尤其是腹侧和CA1区）参与GC敏感负反馈，其主要的谷氨酸能输出对PVN CRH神经元的抑制作用被认为依赖中间GABA能中继，包括腹侧BNST中密集的抑制性群体；慢性应激或神经退行过程中海马损伤或功能障碍会削弱反馈抑制，延长HPA轴激活。
BNST是边缘输入与下丘脑应激效应系统之间的整合界面，可根据神经化学组成调节PVN CRH神经元，与持续性应激反应密切相关。mPFC提供HPA轴活动的额外自上而下调节：边缘前区通常通过下行调节杏仁核和BNST回路发挥抑制作用，而边缘下区的贡献更具情境依赖性，随应激类型和持续时间而变化。最后，脑干核团（尤其是NTS）向下丘脑传递内脏和免疫炎症信号，例如血液白细胞介素-1（interleukin-1, IL-1）可通过来自NTS的 ascending 儿茶酚胺能投射（包括去甲肾上腺素能A2输入）激活PVN小细胞神经元，促进全身应激期间的ACTH/GC释放。这些区域共同构成分布式调节网络，塑造HPA轴对内外部挑战的激活幅度、持续时间和终止过程，该环路失调可能导致焦虑、抑郁和创伤后应激障碍等应激相关疾病。
2.3. The Adrenal
肾上腺是应激系统的主要外周效应器，整合HPA轴输出与SAM激活。肾上腺皮质内，ACTH主要通过黑皮质素2受体（melanocortin 2 receptor, MC2R）信号作用于束状带细胞，激活环磷酸腺苷/蛋白激酶A（cyclicAMP/protein kinase-A, cAMP/PKA）依赖性类固醇生成通路，最终合成皮质醇。皮质醇通过动员能源底物和支持稳态恢复促进应激适应，同时通过负反馈机制抑制下丘脑和垂体的驱动。与此同时，肾上腺髓质作为交感神经系统的内分泌分支，节前交感输入通过烟碱型乙酰胆碱受体激活嗜铬细胞，快速向全身释放肾上腺素和去甲肾上腺素，增加心血管输出、支气管扩张和葡萄糖可用性，补充GC较慢且持续的效应。肾上腺皮质和髓质的协调输出使机体能够对生理和心理挑战做出及时响应，而肾上腺功能受损则会破坏应激适应和全身稳态。
3. Endogenous Carbon Monoxide
3.1. Carbon Monoxide Synthesis
CO是通过HO介导的血红素从含血红素蛋白中氧化裂解产生的双原子气体分子，该过程经历四个连续的能量依赖步骤：在分子氧和NADPH-细胞色素P450还原酶提供的还原当量存在下，HO催化血红素α-中碳桥的氧化，生成等摩尔的Fe2+、BV和CO。由于HO同工型广泛分布于各组织，CO可被视为普遍存在的信号分子：在负责衰老红细胞降解和血红蛋白回收的肝脏和脾脏，CO生成主要依赖HO-1活性；而脑内CO主要由HO-2产生（HO-2是神经元中表达最丰富的同工型），但特定神经元群也可检测到低水平HO-1表达。大鼠中枢神经系统中，HO-1表达通常较低，局限于离散神经元簇（包括海马齿状回、下丘脑腹内侧核和室旁核），胶质细胞中氧化应激可强烈诱导HO-1表达；HO-2则是脑内主要同工型，也表达于睾丸、肾脏和血管等外周组织，在大鼠脑内广泛分布于嗅球、皮层锥体细胞、海马CA1-CA3锥体细胞、下丘脑腹内侧核和视上核、基底节、小脑和脑干等神经元群。此外，肾上腺皮质束状带细胞中也鉴定到HO-1和HO-2，提示CO可能参与肾上腺功能的自分泌调节。
细胞内CO水平取决于HO-1和HO-2的调控程度。HO-1的表达在转录、表观遗传和转录后水平受到严格调控，使细胞能够精准适应氧化、炎症和代谢应激。其5'侧翼区存在三个上游增强子簇（PP、E1、E2），可作为热休克因子（heat shock factor, HSF）、激活蛋白-1（activator protein-1, AP-1）、核因子-κB（nuclear factor-κB, NF-κB）、核因子红细胞2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2）和缺氧诱导因子-1（HIF-1）等多种转录因子的结合位点。其中AP-1和NF-κB主要介导免疫炎症刺激下的HO-1诱导，Nrf2则在氧化或亲电应激期间上调HO-1。基础状态下，Nrf2被Keap1 sequestered 于细胞质，促进其泛素化和蛋白酶体降解；氧化或亲电修饰Keap1的关键半胱氨酸会破坏该复合物，稳定Nrf2并促进其核转位。核内Nrf2与小Maf蛋白形成异二聚体，结合E1/E2簇内的Maf识别元件（Maf recognition elements, MARE）启动HO-1转录。为阻止基础状态下的不当诱导，Bach1作为转录抑制因子与Maf异二聚体结合MARE，招募共抑制复合物维持染色质关闭状态；促氧化条件下，升高的细胞内血红素结合Bach1，促进其核输出和降解，解除抑制并使Nrf2启动HO-1转录。此外，表观遗传机制（DNA甲基化、组蛋白乙酰化）可调控染色质可及性，microRNA（如miR-217、miR-155）可调节HO-1 mRNA稳定性和翻译，HO-1还存在翻译后加工形成的截短形式，可转位至线粒体或细胞核发挥非经典功能。HO-2为组成型同工型，其启动子缺乏抗氧化反应元件（antioxidant responsive elements, AREs），对氧化或亲电应激不敏感，但大鼠HO-2启动子含GC反应元件（GC-responsive element, GRE），使其对肾上腺GC敏感，其表达还受翻译速率和蛋白质稳定性的调控，且在颈动脉体和脑干等氧感知组织中作为内在氧传感器发挥作用。
3.2. Carbon Monoxide Delivery Systems
研究CO生物学和药理作用的实验方法主要包括三类：一是血红素给药，通过诱导HO-1和增加底物供应间接促进内源性CO生成，但结果解释受Fe2+释放、BV生成等其他血红素依赖过程的干扰，常需联合HO活性药理学抑制明确效应是否依赖HO激活；二是HO药理学抑制剂，用于评估基础HO来源CO的生物学效应；三是CO供体，2000年代初开发的羰基释放分子（carbon monoxide-releasing molecules, CORMs）可直接释放CO，实现更可控的递送，包括金属羰基配合物、无金属有机CORMs、光激活CORMs、酶触发CORMs和CO释放材料/纳米材料等，优势是可调控CO释放特征并实现时空特异性递送，缺点是稳定性不一、金属或有机副产物可能存在毒性，且效应可能来自载体而非CO本身；四是直接向细胞或组织给予气态CO，可更直接评估CO依赖性反应，但需严格控制浓度、暴露时间、扩散和安全性，培养基成分、气液交换和CO分压均会影响溶解量，需标准化暴露条件。这些方法应作为互补工具而非可互换方案用于解析CO生物学。
3.3. Carbon Monoxide Targets
早期研究认为可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）是CO在神经系统中发挥生物学作用的主要分子靶点，可升高细胞内环磷酸鸟苷（cyclicGMP, cGMP）浓度，但后续研究显示CO仅为sGC的弱激活剂，与一氧化氮（nitric oxide, NO）相比，仅能引起cGMP合成2-4倍的增加，提示CO可能通过调节环氧合酶（COX）活性发挥作用——COX在包括下丘脑在内的全脑广泛表达。研究证实大鼠下丘脑组织中，内源性CO生成与COX酶活性密切相关：血红素暴露显著增强下丘脑碎片和原代星形胶质细胞的COX活性，前列腺素E2（prostaglandin E2, PGE2）合成可被选择性HO抑制剂Sn-中卟啉-IX（Sn-mesoporphyrin-IX, Sn-MP-IX）阻断，并被CO清除剂血红蛋白逆转，直接暴露于CO饱和培养基也可显著升高PGE2释放。
CO还可与其他含血红素蛋白（包括神经珠蛋白和细胞色素）相互作用，影响细胞耗氧量和氧化还原平衡，特别是与线粒体细胞色素c氧化酶（Complex IV）可逆且精细地相互作用：生理水平的CO对线粒体呼吸产生轻度瞬时调节，可触发适应性反应，包括可控地增加线粒体ROS生成，激活Nrf2等氧化还原敏感转录因子，刺激抗氧化和细胞保护基因表达，有助于维持神经元代谢稳态并在短暂缺氧条件下支持细胞存活。大电导钙激活钾通道（large-conductance calcium-activated potassium channels, BKCa）是CO的另一个分子靶点：常氧下HO-2持续结合血红素并产生CO，激活BKCa通道促进钾外流，维持膜复极化；缺氧时HO-2对血红素的亲和力降低，CO合成减少，BKCa通道关闭，钾外流受限导致膜去极化，增强颈动脉体化学感受器细胞释放乙酰胆碱、多巴胺和ATP等神经递质，增加通气频率和深度。此外，内源性CO还可调节p38 MAPK和磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt等信号转导级联，影响HIF-1α和PPAR-γ等转录因子，进而调节炎症基因表达、促进抗凋亡信号传导，参与神经元和胶质细胞的适应性应激反应。
4. Carbon Monoxide and the Stress Axis
4.1. Carbon Monoxide and the Hypothalamic-Pituitary Unit
1994年首次报道CO与HPA轴调节相关：血红素给药不改变大鼠下丘脑碎片的基础CRH分泌，但显著抑制K+去极化或IL-1β刺激的CRH释放，该抑制效应归因于CO生成，可被选择性HO抑制剂Zn-原卟啉-IX（Zn-protoporphyrin-IX, Zn-PP-IX）显著减弱。后续研究进一步证实：大鼠下丘脑内血红素代谢为BV和CO的过程与抑制刺激后CRH释放的条件一致；CO生成增加介导了K+诱发的AVP和催产素释放抑制，该效应可被直接暴露于CO饱和培养基重现，而BV和BR均不影响基础或刺激后的神经肽释放，明确了CO作用的特异性。体内实验也证实了CO在免疫炎症应激调节中的作用：侧脑室注射HO抑制剂Sn-PP-IX和Zn-脱氧卟啉2,4-双乙二醇（Zn-deuteroporphyrin 2,4-bis glicol, Zn-DPBG）可显著增强LPS诱导的循环AVP升高，同时减少下丘脑AVP储备；侧脑室注射血红素激活HO则可抑制LPS处理大鼠的AVP释放。心理应激模型的研究结果存在一定矛盾：冷束缚应激下CO生成显著降低雄性大鼠血浆ACTH和皮质酮水平；而间歇性电击应激中抑制HO活性、降低CO水平却对急性ACTH反应产生刺激作用，提示不同类型心理应激下HPA轴调节可能存在差异。
发热是应激的常见结果：感染时发热源于中枢和外周COX-2激活产生的PGE2增加，IL-1β和IL-6等促炎因子进一步放大其合成，PGE2作用于下丘脑视前区神经元升高体温调定点引发发热；心理应激也可引起体温升高，机制尚未完全明确。侧脑室注射Zn-DPBG抑制HO活性可显著降低大鼠LPS诱导的发热，该退热效应可被侧脑室给予CO饱和溶液逆转，证实HO-CO系统参与LPS诱导发热的调节，其机制涉及sGC/cGMP通路激活，且似乎独立于PG合成。急性心理应激中，侧脑室注射Zn-DPBG抑制CO释放可显著降低大鼠40分钟束缚/固定后的发热，对非应激动物体温无影响。
除免疫炎症和心理应激外，CO的作用还延伸至渗透和代谢应激：48小时禁水可诱导大鼠SON和PVN中HO-1表达，HO来源的CO可提高SON大细胞神经元的放电频率；后续研究证实CO在高渗刺激期间促进内侧基底下丘脑碎片释放AVP。CO对促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone, GnRH）分泌的影响也与应激轴间接相关：体外研究中血红素剂量依赖性地增加大鼠下丘脑碎片和GT1-7小鼠下丘脑细胞的GnRH基础释放，该效应可被Zn-PP-IX或Sn-PP-IX特异性阻断，涉及HO-CO信号通路，机制与PGE2释放相关。应激反应与生殖功能的负相关已被广泛认可，IL-1β等炎症应激介质在增强CRH和神经垂体激素释放的同时，通过直接下丘脑机制抑制GnRH分泌；在此框架下，CO表现出一致的调节作用：减少HPA轴过度激活，同时支持生殖功能。
4.2. Carbon Monoxide and Extra-Hypothalamic Areas
内源性CO是应激反应性神经回路中的重要神经调质。在海马中，CO参与长时程增强和神经病理性疼痛的调节，机制涉及sGC/cGMP/PKG系统激活或MAPK磷酸化抑制；CO还可减轻内质网应激并抑制 caspase 依赖性凋亡，在发热惊厥相关海马损伤模型中发挥保护作用，通过维持海马完整性和功能输出，为CRH释放提供适当的负反馈，防止HPA轴持续过度激活。杏仁核（尤其是基底外侧核）中CO具有抗凋亡特性，全身性炎症啮齿类模型中，CORMs或HO-1诱导剂可恢复小鼠杏仁核和腹侧海马的Akt信号并降低Bax表达，提示CO通过该通路减轻神经毒性反应。BNST连接杏仁核和下丘脑，参与急性和慢性应激反应，推测CO也通过调节MAPK和氧化还原敏感通路等类似胞内靶点在该脑区发挥作用。mPFC对HPA轴反应性和应激习惯化具有强大的自上而下控制作用，其失调会改变HPA输出；生理和病理条件下前额叶皮层均可检测到HO活性增加和HO-1诱导，人类疾病中PFC的HO-1缺乏与神经炎症特征增强相关；机制上，CO可恢复神经病理性疼痛或慢性肾病诱导认知障碍啮齿类动物PFC的MAPK信号并增强Nrf2相关神经保护通路，支持mPFC内源性CO通过维持突触完整性、抑制适应不良的神经炎症，促进应激韧性，维持对HPA激活的有效前额叶抑制。NTS是内脏传入的主要脑干整合器，强力控制自主和神经内分泌对稳态及全身应激的反应；HO依赖的CO生成已在NTS中得到证实，并可被缺氧刺激上调；功能研究显示NTS内CO调节心血管反应，微注射血红素或抑制HO活性会改变压力反射敏感性和心血管反应，提示CO在该核团的重要作用。由于去甲肾上腺素能A2/NTS神经元是PVN CRH神经元的关键兴奋性输入，CO可能通过调节神经元兴奋性改变NTS对PVN和下游HPA激活的驱动，实验抑制HO可放大交感和心血管反应，激活HO则减弱这些反应。但细胞类型特异性操纵NTS神经元（尤其是A2去甲肾上腺素能细胞）中HO/CO并同步测量PVN活性和ACTH/GC分泌的确凿因果证据仍有待补充。
4.3. Carbon Monoxide and the Adrenal
HO生成的CO可能局部影响肾上腺皮质皮质醇合成相关的细胞色素P450（cytochrome P450, CYP）酶（包括线粒体CYP11A1、CYP11B1和微粒体CYP17A1、CYP21A2）的功能，该假说得到肾上腺皮质束状带存在HO-1和HO-2的支持。肾上腺来源的CO可能结合类固醇生成CYP酶的血红素部分，这与睾丸中的研究结果一致：HO来源的CO通过结合CYP11A（催化胆固醇转化为孕烯醇酮）抑制MA-10 Leydig肿瘤细胞类固醇生成，同时降低StAR蛋白水平，阻断胆固醇向内线粒体膜转运，抑制Leydig细胞类固醇生成。除肾上腺皮质外，内源性CO还可能调节肾上腺髓质功能：组织学上嗜铬细胞高表达HO-2，参与氧化还原调节；机制上，CO可降低大鼠嗜铬细胞瘤PC12细胞中酪氨酸羟化酶和多巴胺β-羟化酶两种儿茶酚胺合成关键酶的基因表达，可能通过灭活MAPK介导的AP-1蛋白结合活性实现。综上，内源性CO可能作为儿茶酚胺输出的局部调节因子，在影响GC合成的同时，也可能调节应激反应的SAM组分。
5. Carbon Monoxide and Peripheral Stress Endpoints
CO在外周应激适应中的作用在心血管系统中表现尤为典型：CO调节血管张力、内皮反应性、血小板功能和平滑肌细胞行为，从而影响代谢、炎症或血流动力学需求增加时的组织灌注。尽管NO仍是血管舒张的原型气体介质，但在内皮功能受损或HO-1表达作为适应性应激反应被诱导时，CO可作为互补调节因子，通过靶向sGC、钾通道、线粒体信号和炎症通路，参与损伤、缺氧和血流动力学应激下的血管适应。
除血管系统外，HO-1/CO信号还参与胃肠道和黏膜的应激适应：在胃肠道中，CO参与调节动力、抑制性神经传递、平滑肌功能、上皮屏障完整性、黏膜防御和免疫炎症平衡，这些效应具有重要意义——肠道不仅是全身应激的靶器官，也是放大全身炎症和代谢反应的部位。实验研究表明，HO-1和CO可通过调节先天免疫反应和促进细菌清除，保护肠道免受炎症损伤。在上皮和肺损伤模型中，低剂量CO可通过线粒体ROS形成激活自噬，提示CO依赖的线粒体信号可能参与应激条件下的适应性细胞重塑。总体而言，HO-1来源的CO是外周应激反应的重要介质，通过调节血管、胃肠道、免疫、线粒体和组织修复通路，在挑战条件下维持全身稳态。
6. Carbon Monoxide Within the Gasotransmitter Network Regulating Neuroendocrine Stress Responses
CO信号并非在神经内分泌应激回路中孤立发挥作用，NO和硫化氢（hydrogen sulfide, H2S）同样在脑内产生，可作为下丘脑和神经垂体功能的自分泌/旁分泌调节因子。在HPA轴层面，现有证据表明这些气体可调节应激相关神经肽释放和下游内分泌输出，但其效应高度依赖情境，随应激类型、强度、实验模型和物种不同而变化：例如NO和CO可通过下丘脑机制促进对物理情绪应激源的急性ACTH反应，而H2S可调节大鼠下丘脑CRH释放并影响应激诱导的皮质酮反应。机制上，这些气体信号分子可通过相互调节合成酶、汇聚于共享信号靶点（如sGC/cGMP、离子通道、线粒体功能和氧化还原敏感通路）、协同控制CRH、AVP和催产素释放实现串扰。下丘脑-神经垂体模型的直接证据表明，NO可急性调节CO和H2S的产生，进而影响AVP、催产素和心房钠尿肽的释放。因此，CO在神经内分泌应激反应中的作用应被解释为动态气体信号网络的一部分，而非单一孤立介质的效应。
7. Future Perspectives
本综述总结了CO对应激轴调节的现有证据，尽管这种气体神经递质在应激调节中的调控作用已得到充分确立，多个机制层面仍未完全阐明。免疫炎症挑战下CO对HPA轴的净抑制作用，初看与CO主要抗炎和神经保护特性的大量证据存在矛盾——CO的自分泌效应在同一细胞产生CO以应对应自由基、促炎细胞因子或外源物的过程中发挥，通过多种胞内靶点实现；而下丘脑水平CO介导的CRH和AVP释放抑制、垂体ACTH分泌减少、肾上腺GC输出降低，反映了感染全身免疫炎症条件下的协调性HPA轴模式：过度GC释放具有免疫抑制作用，可能延长或加重感染进程，因此CO介导的HPA轴激活限制实际上可能是适应性机制，加之CO的致热效应可进一步促进微生物清除，通过旁分泌机制帮助维持适当的免疫能力并促进感染及时消退。
代谢损伤（如禁水诱导的高渗应激）下的研究结果进一步支持CO的整合功能：该条件下CO增强下丘脑AVP释放，促进肾脏水重吸收并刺激肾上腺皮质分泌皮质醇。AVP对肾脏保水的作用明确，而皮质醇同步升高的生理意义更为复杂：皮质醇通过促进糖异生、维持血管张力和调节肾脏水处理，支持脱水期间必需的代谢和心血管调整，在此背景下CO协调渗透调节和HPA轴反应，优化高渗应激期间的水保存和能量动员。
一个主要的未解决问题是CO在调节HPA轴激活幅度、持续时间和终止的下丘脑外区域的作用。现有研究多聚焦于下丘脑和神经垂体机制，对调节应激整合的皮质边缘和脑干节点的CO信号知之甚少，尤其是BNST和NTS研究不足。BNST是边缘输入与下丘脑应激效应系统之间的关键界面，可能与持续性或预期性应激反应尤为相关，未来研究需明确HO/CO信号在该区域是否差异调节GABA能、谷氨酸能和CRH表达神经元群，以及这些效应是否随急性或慢性应激暴露而变化。NTS是内脏、自主和免疫炎症信号到达PVN的关键中继，明确CO如何影响儿茶酚胺能NTS神经元、迷走传入处理和免疫-脑通讯，将有助于阐明外周炎症或代谢挑战如何转化为协调的神经内分泌和自主输出。
另一个重要缺口是心理应激后HO-1的转录调控：急性束缚应激可诱导自由基产生和促炎细胞因子释放，并通过Nrf2和NF-κB/AP-1依赖性通路上调HO-1/CO系统，但这些发现仍不完整，需深入研究明确这些转录因子在心理应激期间对HPA轴调节的具体贡献，未来工作应超越全局药理学方法，采用细胞和回路特异性策略。通过条件性操纵特定神经元和胶质群的HO-1和HO-2基因表达、病毒介导的HO酶过表达或沉默、以及靶向PVN、BNST、NTS、杏仁核、海马和mPFC的区域选择性方法，可区分不同应激模式下CO信号的来源、靶点和时序，这些策略应与CRH/AVP释放、ACTH和GC分泌、自主参数、炎症标志物和行为的神经内分泌读数相结合。
从药理学和转化角度看，HO/CO通路是有前景的治疗靶点。HO-1诱导剂、HO抑制剂、气态CO和CORMs均已用于实验性调控该通路，但每种策略都存在特异性、剂量、组织穿透性、CO释放动力学和潜在的非CO效应等重要局限性。另一项注意事项是旨在通过持续HO-1诱导长期增强内源性CO生成的策略，包括基于多酚激活Nrf2/HO-1通路的营养干预方法，已在衰老和阿尔茨海默病等神经退行模型中提出；尽管此类干预可能促进适应性细胞保护，但HO-1激活并不等同于选择性CO递送，因为血红素降解还会生成BV/BR和Fe2+，如果未伴随足够的铁螯合/输出、铁蛋白诱导和BVR活性，长期或不受控的HO-1上调可能变得适应不良，尤其是在衰老、慢性应激或神经退行影响的脆弱脑区。未来研究需明确Bach1依赖的HO-1基因抑制和其他转录或表观遗传反馈环路是否作为防止HO-1活性过度和血红素分解产物失衡的保护机制，这对以HPA轴活动改变、神经炎症、自主失衡或能量稳态受损为特征的应激相关精神和代谢疾病具有转化意义，但任何治疗推断都必须谨慎，因为CO信号的适应性窗口与干扰氧运输和线粒体呼吸的毒性效应之间界限狭窄。
8. Conclusions
综上，本文综述的证据表明内源性CO是HPA轴的多面神经调质，发挥情境依赖性作用，整合神经内分泌、免疫和代谢反应。更精准地解析HO/CO信号在下丘脑和下丘脑外应激回路中的空间、细胞和时序动态，对于明确其生理相关性及其在应激相关神经精神和代谢疾病中的潜在转化价值至关重要。
