《Journal of Inflammation Research》：Therapeutic Potential of Moringa oleifera in Alzheimer’s Disease: A Review of Neuroprotective Mechanisms
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阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）以进行性认知功能下降、记忆丧失和tau蛋白过度磷酸化为特征。辣木含有黄酮类化合物（槲皮素和山奈酚）、酚酸、生物碱和异硫氰酸酯等多种植物化学物质，具有抗氧化和抗炎活性。这些生物活性成分通过直接清除自由
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）以进行性认知功能下降、记忆丧失和tau蛋白过度磷酸化为特征。辣木含有黄酮类化合物（槲皮素和山奈酚）、酚酸、生物碱和异硫氰酸酯等多种植物化学物质，具有抗氧化和抗炎活性。这些生物活性成分通过直接清除自由基以及强效抑制促炎细胞因子的释放来预防氧化性神经元损伤，其作用机制涉及阻断核因子κB（nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, NF-κB)通路。研究表明，异硫氰酸酯等成分可激活核因子红细胞2相关因子2（nuclear factor erythroid 2–related factor 2, Nrf2）/抗氧化反应元件（ARE）系统，导致细胞保护性酶的上调并促进脑内源性抗氧化防御。体内研究证实，辣木提取物具有抗乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase, AChE）活性，通过降低β淀粉样蛋白（amyloid-β, Aβ）水平和增强AD模型中的认知功能来改善胆碱能传递。其作用方式包括抑制β位点淀粉样前体蛋白裂解酶1（beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1, BACE1）活性，以及直接抑制Aβ肽聚集形成神经毒性寡聚体。辣木还可作为线粒体活性调节剂，提高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）和过氧化氢酶等内源性抗氧化酶的活性，增强神经元能量代谢并试图阻断细胞凋亡。这些结果表明，辣木（M. oleifera, M.O.）通过调控主要致病因素成为AD治疗的有用策略。未来仍需进一步开展细胞研究、药代动力学/药效学研究以及新型给药装置设计，以验证其疗效、安全性和给药方案。本综述旨在阐明辣木的神经保护机制，并评估其作为AD多靶点治疗策略的潜力。
引言
阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，是痴呆的主要病因，临床特征为进行性记忆丧失、认知功能下降和行为障碍，病理特征为细胞外Aβ斑块沉积、由过度磷酸化tau蛋白组成的细胞内神经纤维缠结、突触功能障碍和神经元丢失。美国最新估计显示，65岁及以上AD患者超过670万人，预计到2050年该数字几乎翻倍。AD病例已影响全球超过5500万人，预计到2050年将增至近1.39亿，全球每年需超1万亿美元应对该疾病。
AD病理的多因素性使其成为极具挑战性的治疗靶点。 pharmacological armamentarium目前有限且仅为对症治疗。胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐、利斯的明和加兰他敏）通过增加突触乙酰胆碱浓度实现有限的症状缓解。N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂美金刚调节谷氨酸信号以保护神经元免受兴奋性毒性。新型抗Aβ免疫疗法（阿杜那单抗、仑卡奈单抗）虽已获批，但存在安全性顾虑、成本高和临床获益有限等问题。辣木（Moringa oleifera），又称鼓槌树、辣根树或本油树，为辣木科辣木属植物，原产于印度、巴基斯坦、孟加拉国和阿富汗的喜马拉雅山麓地区，现广泛种植于热带和亚热带地区。因其富含维生素、矿物质、氨基酸和生物活性成分，被誉为"奇迹树"，具有多种药理特性。
搜索策略
为系统报告辣木在AD中的神经保护作用，研究人员检索了PubMed、Scopus、Web of Science、ScienceDirect、Google Scholar和Cochrane等多个电子数据库，检索时间截至2025年1月。
辣木的生物活性成分及其植物化学特征
辣木的治疗功效主要归因于其多样化的生物活性成分。这些植物化学物质独立或协同发挥多种药理作用，使其成为AD等复杂疾病的理想多靶点候选药物。
黄酮类化合物是辣木抗氧化和抗炎效应的主要贡献者之一，叶片中尤其富含槲皮素和山奈酚。槲皮素是强效抗氧化剂和自由基清除剂，可阻断氧化应激介导的神经元凋亡，并能在体外抑制Aβ纤维形成。山奈酚通过抑制NF-κB通路发挥强效抗炎作用。酚酸方面，没食子酸和绿原酸是重要代表，没食子酸可消除Aβ诱导的神经毒性并减轻tau过度磷酸化，绿原酸能穿越血脑屏障发挥抗氧化作用。硫代葡萄糖苷和异硫氰酸酯经酶水解转化为活性异硫氰酸酯，通过Nrf2通路发挥抗炎和细胞保护作用。生物碱和皂苷虽研究较少，但一些生物碱已显示AChE抑制活性，皂苷具有抗炎和膜稳定作用。此外，辣木叶富含维生素C、维生素E以及锌和硒等矿物质，这些是与内源性抗氧化酶协同维持神经元氧化还原稳态的重要辅助因子。
辣木不同部位的神经保护特性
辣木不同部位的生物活性成分含量和模式存在差异，影响其神经保护特性。叶片是研究最多、营养最丰富的部分，富含黄酮类、酚酸、维生素和蛋白质，是制备抗氧化富集提取物的理想来源，也是AD药物发现的主要候选来源。种子富含油脂、生育酚和油酸，具有独特的硫代葡萄糖苷和细胞分裂素谱，显示出抗氧化和AChE抑制特性，但活性通常低于叶提取物。根和花朵也含有治疗性植物化学物质，但使用较少；根中生物碱含量较高，但可能存在潜在毒性物质；花朵富含黄酮类，传统用于抗炎，但神经保护活性的科学报告有限。
标准化提取物对研究和治疗至关重要。辣木的植物化学成分因地理区域、土壤质量、季节和采后条件而异，需以标记化合物（如槲皮素、绿原酸或总酚类）为标准进行标准化，以确保临床研究中的可重复性和安全性。
辣木治疗AD的作用机制
辣木在AD中的优势在于其作用于多个病理通路。其植物化学多样性导致在氧化应激、神经炎症、蛋白病和突触功能障碍等多维度AD背景下的多靶点作用。
抗氧化防御和氧化应激缓解方面，大脑因高代谢率和脂质组成而易受氧化应激影响，这是AD早期病理的重要贡献因素。辣木黄酮和酚酸可作为直接的活性氧/活性氮（ROS/RNS）清除剂，保护神经元大分子免受氧化应激。辣木提取物还能显著上调关键内源性抗氧化酶（SOD、CAT和GPx）的水平，降低脂质过氧化终产物丙二醛（MDA）水平。异硫氰酸酯是强效Nrf2通路激活剂，Nrf2激活后转位至细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，触发超过250个细胞保护基因的转录。
神经炎症抑制方面，活化的小胶质细胞和星形胶质细胞驱动的慢性神经炎症持续诱导AD中的神经元损伤。辣木生物活性成分，特别是槲皮素和异硫氰酸酯，能抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-6等促炎分子的合成和释放。这一作用主要通过抑制NF-κB信号通路实现：辣木提取物阻断IκBα降解，使NF-κB滞留于细胞质中，阻止其核转位和促炎基因激活。此外，辣木还能调节NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体，抑制Caspase-1裂解、小胶质细胞成熟以及IL-1β和IL-18的释放。辣木还可通过抑制p38 MAPK和c-Jun N-末端激酶（JNK）磷酸化来衰减MAPK信号通路。
Aβ病理调控方面，辣木在淀粉样蛋白通路的多个阶段发挥干预作用。体外研究中，槲皮素和没食子酸等化合物可与Aβ肽结合，阻止其聚集成毒性聚集体。辣木提取物可能通过BACE1介导的失活促进淀粉样前体蛋白（APP）加工向非淀粉样蛋白生成途径转变，减少Aβ生成。乙醇和水提取物能显著减轻转基因AD小鼠模型中海马和皮层的Aβ
1-42负荷，通过下调BACE1和γ-分泌酶基因表达，同时增加α-分泌酶（ADAM10）表达，介导APP的非淀粉样蛋白生成性裂解。多酚化合物还能协同抑制APP分解稳定化和Aβ介导的线粒体功能障碍。此外，辣木通过刺激自噬和蛋白酶体途径增强清除，上调自噬相关基因（Beclin-1、LC3-II）和溶酶体酶如组织蛋白酶D的表达，促进聚集Aβ物种的降解。这些效应还涉及PI3K/Akt/mTOR信号通路的激活，维持Aβ应激下的神经元存活和细胞内蛋白质稳态。
Tau过度磷酸化调节方面，tau蛋白过度磷酸化及其形成神经纤维缠结与AD认知功能下降密切相关。辣木关键黄酮类槲皮素可抑制糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）活性，该激酶是tau过度磷酸化的主要激酶。某些化合物还可促进蛋白磷酸酶2A（PP2A）活性，这是主要的tau磷酸酶，从而促进tau去磷酸化并稳定微管。槲皮素可通过激活PI3K/Akt通路，促进GSK-3β在Ser9位点磷酸化并抑制其在Tyr216位点磷酸化，从而减少神经元细胞模型中Thr205和Ser396位点的tau磷酸化。虽然辣木提取物直接调节GSK-3β的体内关系尚未完全阐明，但这些黄酮类化合物的存在提供了辣木下调tau激酶活性、打破tau驱动细胞骨架病理循环的推定机制。
AChE抑制和胆碱能增强方面，增强胆碱能神经传递是AD对症治疗的核心。体外和离体研究表明，辣木叶甲醇和水提取物具有剂量依赖性的AChE抑制活性。AD动物模型中，辣木叶提取物不仅能降低脑内AChE，还能改善认知功能。除AChE抑制作用外，辣木还可能通过前突触和后突触作用调节整体胆碱能网络。槲皮素、niaziminin和异硫氰酸酯等植物化学物质可通过减少胆碱能神经元氧化破坏和增加胆碱乙酰转移酶（ChAT）表达来提高乙酰胆碱（ACh）水平。这些认知效应与海马ACh含量的显著恢复、毒蕈碱受体敏感性的增强以及MDA水平的降低相关，表明胆碱能增强与抗氧化和抗炎活性密切相关。
线粒体保护和抗凋亡效应方面，保护线粒体功能至关重要，因线粒体功能障碍与神经元损伤相关。辣木提取物可逆转线粒体膜电位，增加ATP生成，并诱导神经元应激模型中的线粒体生物发生，从而维持细胞能量稳态。该植物成分通过调节Bcl-2家族蛋白抑制凋亡：上调抗凋亡蛋白Bcl-2，下调促凋亡蛋白Bax，从而减少执行者caspase-3的激活并阻止凋亡级联。辣木生物活性成分，特别是槲皮素、山奈酚和酚酸，还能调节线粒体氧化还原稳态并防止ROS生成，清除超氧阴离子自由基并上调抗氧化酶表达，防止氧化应激条件下神经元细胞中的线粒体脂质过氧化和DNA损伤。此外，辣木通过PI3K/Akt信号级联发挥显著抗凋亡作用，该级联介导神经元存活并阻碍促凋亡信号转导物。辣木黄酮可减少线粒体细胞色素c释放并阻断JNK激活，这些都与AD中的凋亡级联相关。
辣木神经保护潜力：整合植物化学、人工智能和临床研究
辣木的神经保护作用可归因于其相对复杂且协同的植物化学成分组合。然而，传统生物测定导向的发现范式只能部分阐明这种多组分混合物的复杂多药理作用。人工智能（AI）和机器学习（ML）可通过多靶点相互作用预测、协同作用检测和大规模植物化学与生物学数据整合提供计算参考，从而革新该领域。AI平台可结合基因组学、转录组学和代谢组学大数据集预测辣木中的新型生物活性化合物，推断其特定分子靶点，并定义它们之间可能的协同相互作用。通过网络药理学分析可构建辣木的"化合物-靶点-通路"网络，说明其基质如何基于系统生物学方法同时调节Nrf2抗氧化通路、NF-κB炎症信号和BACE1活性。AI还可帮助设计更复杂的给药系统，如脂质纳米颗粒/植物体复合物，以改善辣木生物活性成分的大脑递送。尽管临床前数据令人鼓舞，但辣木在神经退行性疾病中的临床数据有限，需开展设计良好的随机安慰剂对照临床试验。
当前挑战与局限性
尽管辣木的神经保护临床前数据令人印象深刻，但将希望转化为经证实的临床疗法仍面临若干关键挑战。主要障碍之一是关键生物活性化合物的低生物利用度：槲皮素等黄酮类化合物表现出低水溶性、差的肠道吸收和高的首过代谢。血脑屏障穿透能力也 poorly defined。此外，辣木植物化学特征因地理区域、土壤条件、气候和采集季节以及使用部位而异，缺乏标准化。目前缺乏针对轻度认知障碍（MCI）或AD患者的高质量随机双盲安慰剂对照临床试验，人体研究主要集中在营养或代谢效应，认知效应仅为非正式描述或次要结果。安全性方面，虽然叶提取物通常认为安全，但根和树皮提取物可能含有特定生物碱（如morinanine）并具有子宫营养效应，与标准AD药物的相互作用也尚未充分量化。
未来展望与结论
辣木的临床前研究令人鼓舞，值得向临床试验转化。未来研究应致力于克服其主要缺点——活性成分的生物利用度低，可采用新型制剂方法如纳米封装系统和磷脂复合物。需要更标准化和良好表征的药物制剂以确保结果的可重复性。临床转化的下一步应涉及严格的、生物标志物驱动的研究，包括神经影像和液体生物标志物，以客观评估辣木对人脑经典AD病理过程（包括脑Aβ沉积、tau缠结积累和神经炎症）的影响。长期研究对于获取其安全性及与标准AD药物相互作用的数据也是必要的。集体而言，相关 mechanistic insights 表明辣木不再仅仅是症状性药物，而是有前景的多靶点治疗选择。其独特植物化学组以相同方式作用于AD的多个病理通路，这种多效性效应相对于单靶点药物具有明显优势。尽管存在障碍，大量临床前证据坚实确立了辣木在对抗该疾病中的辅助、预防甚至疾病修饰策略的潜在作用。
