《Nature and Science of Sleep》：An Exploration of Craniofacial Features in Obstructive Sleep Apnea Using the Explainable Deep Learning Approaches
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传统阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea, OSA）的颅面表型分析依赖于预设的解剖学假设，常导致评估不完整。本研究旨在应用多种可解释深度学习（deep learning, DL）方法探索新型颅面表型。研究人员利用130名参与者（6
传统阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea, OSA）的颅面表型分析依赖于预设的解剖学假设，常导致评估不完整。本研究旨在应用多种可解释深度学习（deep learning, DL）方法探索新型颅面表型。研究人员利用130名参与者（65名经夜间多导睡眠监测（polysomnography, PSG）确诊的OSA患者，以及65名年龄和性别匹配的对照）的正面和侧面面部图像、侧位头颅X线片及人口学数据训练多模态DL模型。在每组56名参与者的子集中，采用平均面分析、特征重要性分析和梯度加权类激活映射（gradient-weighted class activation mapping, Grad-CAM）进行模型预测的可解释性分析。随后，对识别出的非传统区域进行靶向测量以验证形态学差异。结果显示，模型受试者工作特征曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.87。可解释性分析不仅确认了已知的OSA预测解剖结构（如下颌骨、颏部和舌骨区域），还发现了以往研究未充分强调的中上面部三分之一区域（如额部、眉毛和上眼睑）。靶向测量证实OSA患者具有显著较小的眉间距、增大的前额突度（p < 0.001）和更大的前额窦面积（p < 0.001）。研究表明，可解释DL扩展了OSA相关颅面表型，未来需在更大队列中验证这些上面部特征，并阐明其与OSA分型及机制的相关性。
颅面形态不仅是阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea, OSA）的病因学因素，也是其表型识别的关键标志。既往研究表明，OSA患者常表现为下颌骨后缩、垂直生长趋势、舌骨位置低下及上颌骨发育不足，分析主要集中于上气道相关结构及下面部三分之一区域。这些结构特征可能通过促进上气道狭窄和睡眠期间气道塌陷而促成OSA发生。此外，OSA相关颅面特征存在种族差异，中国OSA患者较白种人表现出更多的颅面骨性限制，这支持了在中国人群队列中进行特异性表型分析的必要性。
近年来，深度学习（deep learning, DL）模型，特别是卷积神经网络（convolutional neural networks, CNNs），在基于颅面图像的OSA筛查中显示出潜力。基于多角度二维或三维面部图像训练的CNN模型，其受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve, AUC）达0.65至0.91。2023年的一项贝叶斯荟萃分析评估了10个人工智能模型，报告DL面部识别对OSA具有高灵敏度（91.1%）但相对较低的特异度（79.2%）。尽管当前模型性能存在差异且特异度有限，这些研究一致表明可从颅面图像中提取具有诊断意义的OSA相关信息。部分DL模型甚至表现出优于临床问卷和专家人工评估的性能，提示DL模型可能识别超越传统评估的颅面特征。
与预设的人工测量不同，DL通过数据驱动学习自动提取全面的形态学表征。然而，其黑箱特性掩盖了驱动预测的具体特征，因此可解释人工智能（explainable artificial intelligence, XAI）被用于解释DL模型并可视化预测区域。在OSA研究中，大多数XAI分析聚焦于确认DL模型的注意力是否与已建立的颅面特征一致。虽然这增强了临床信任，但将解释局限于先前形态学特征可能限制对更复杂或此前未被充分认识表型的识别。利用DL强大的图像分析能力，XAI有潜力成为发现新形态特征的数据驱动工具。
为探索这一潜力，本研究旨在应用多种可解释DL方法识别驱动OSA分类的颅面区域，随后将这些AI识别区域转化为可量化指标以评估形态学差异。该方法论为OSA表型发现提供了AI驱动框架，以推动未来研究、筛查策略和临床理解的发展。
研究人员开展了一项符合《赫尔辛基宣言》并经北京大学口腔医院伦理委员会批准的研究。研究招募了130名参与者，包括65名OSA患者和65名年龄、性别匹配的对照（每组48名男性和17名女性），均来自北京大学口腔医院睡眠呼吸障碍诊疗中心及正畸科。OSA患者经夜间PSG确诊。所有参与者均具备正面和侧面面部图像、侧位头颅X线片或锥形束计算机断层扫描（cone beam computed tomography, CBCT）数据。排除标准包括：存在其他睡眠障碍、先天性综合征或颅面畸形、体重指数（body mass index, BMI）> 32 kg/m
2、严重全身性疾病，以及职业性肤色变化。
面部图像采用佳能EOS 60D相机配合60 mm定焦镜头拍摄，摄影师对分组情况设盲。标准化拍摄方案包括：使用反光伞和遮光板确保均匀照明消除阴影；相机置于距面部150 cm处、中面部高度；参与者去除妆容、眼镜及配饰，保持自然头位，睁眼、轻咬牙、唇部放松，暴露额部、颈部及耳廓；正面图像要求直视前方，取景器水平对准瞳距线、以鼻尖为中心；侧面图像要求固定头部倾斜度、旋转90°，Frankfort水平面（Frankfort horizontal plane, FH平面）与地面平行，取景器中心对准耳屏前约1 cm处。侧位头颅X线片采用Veraviewepocs 2D设备获取，设置管电压90 kV、管电流5–10 mA、扫描时间4.9 s。参与者保持自然头位直立站立，牙尖交错位，舌轻抵上腭，平稳安静呼吸不作吞咽动作。CBCT扫描采用NewTom VG系统，参数为管电压120 kV、管电流5 mA、扫描时间40 s、视野13×17 cm、体素大小0.25 mm，扫描范围从眉毛至喉结。对于无侧位头颅X线片的参与者，构建CBCT合成侧位头颅X线片（CBCT-synthesized lateral cephalograms, CSLCs）进行分析。
数据按分组标记（OSA组为1，对照组为0），随机分为训练集（64%）、验证集（16%）和测试集（20%）。图像预处理包括：正面面部照片裁剪、统一调整至224×224像素并归一化；侧面面部图像和头颅X线片手动分割为不同解剖区域进行分区识别，面部图像分为6个区域，头颅X线片分为4个区域。多模态DL模型整合图像和临床数据进行分类：图像处理分支采用预训练的GoogLeNet骨干网络通过迁移学习提取特征；数值分支通过全连接网络（fully connected network, FCN）处理临床变量；两分支提取的特征拼接后输入决策网络生成最终二分类输出。模型训练50个轮次（批次大小8），采用Adam优化器和交叉熵损失函数，学习率固定为0.0003。测试集性能通过准确度、精确度、灵敏度（召回率）、特异度和AUC评估。
模型可解释性分析采用多维度方法：特征重要性分析采用特征消融策略，将测试集中每个特征单独置零，计算初始模型输出与消融后输出的绝对差值作为该特征的重要性分数，生成反映预测贡献度的排序列表；Grad-CAM生成热图，可视化突出对OSA分类最具影响的区域；平均面分析在模型预测的OSA组和对照组中生成平均面，基于Dlib自动提取的68个面部标志点，通过几何和纹理叠加分析进行定量比较：几何叠加分析量化对应标志点间的欧氏距离以反映形状偏差，纹理叠加分析通过像素级差异热图突出纹理变化（如亮度、色彩和细微纹理）。
靶向测量分析由一名有经验的正畸医师使用Image J软件进行。面部测量转换为比例值以消除尺度影响，包括眉间距、面宽、下唇-颏距离、唇厚度和中面部长度。侧位头颅X线片分析聚焦于前额区域和唇-颏区域：前额测量包括前额突度（FH平面上经鼻根点和最前突额部软组织点<眉间点>的两条垂线间距离）和前额窦面积（影像上手动勾画的前额窦区域面积）；唇-颏区域测量包括唇厚度、唇-FH平面距离、颏部突度、颏唇沟深度、上下唇突度、鼻唇角和SN-FH角（蝶鞍-鼻根平面与FH平面的夹角）。
研究结果显示，训练后的DL模型在测试数据集上达到87.0%的准确度、87.5%的精确度、93.3%的灵敏度、75.0%的特异度和0.87的AUC，表明其具有可靠的后续可解释性分析性能。
XAI识别出驱动OSA分类的预测性颅面区域：特征重要性分析显示，侧位头颅X线片中的上面部三分之一是最具影响力的预测输入（重要性分数=1.43），远超其他区域和传统临床变量；在头颅X线片模态中，重要性分数在该区域后急剧下降，舌骨区域位居其次（0.43），中面部三分之一（0.30）和下面部三分之一（0.18）紧随其后。相比之下，侧位图像中的重要性分数分布更为均匀，包括上和中面部三分之一（分别为0.65和0.48）、枕部（0.38）和耳廓区域（0.37）。临床变量如年龄、BMI和性别对分类贡献较小。Grad-CAM进一步定位了模型预测时依赖的颅面区域：在侧位头颅X线片中，高激活主要集中于舌骨区域、中面部三分之一、下颌后牙区和下颌体，前额窦和颏部区域亦有额外激活；在侧位图像中，显著激活出现在前额、枕部、前颈部轮廓，耳廓区域和眼部（特别是上眼睑）存在次级激活。
平均面分析进一步可视化了DL识别的形态学偏差：在模型预测的OSA组和对照组中，按性别（男性、女性、总体）生成平均面。几何叠加分析显示，两组间差异主要位于眉部、下颌骨和颏部区域，与特征重要性和Grad-CAM强调的上、下面部三分之一一致。这些变异具有性别特异性：男性中，最显著的差异出现在颏部区域；女性中，差异在眉部区域和面部轮廓最为明显。进一步的纹理叠加分析在像素水平证实了这些观察，显示差异主要位于面部轮廓、下颌骨、眉部和上眼睑，男性中指示形态学差异的阴影区域较女性更为广泛。
靶向测量验证了AI驱动的颅面特征：头颅X线片测量显示，OSA患者的前额突度显著更大（p < 0.001）、前额窦面积更大（249.49 ± 81.79 vs. 189.02 ± 97.18 mm
2, p < 0.001）；唇-颏区域特征包括更后缩的颏部（p < 0.001）、更大的唇-FH平面距离（p = 0.002）、更深的颏唇沟（p = 0.006）和更突出的上唇（p = 0.001）。面部图像测量显示，OSA组眉间距比例显著较小（0.175 ± 0.383 vs. 0.205 ± 0.328, p < 0.001）、下唇-颏距离比例减小（0.263 ± 0.031 vs. 0.282 ± 0.028, p < 0.001）、中面部长度比例增大（0.467 ± 0.383 vs. 0.451 ± 0.033, p < 0.05）。面宽比例和唇厚度无显著差异。
本研究提出了一种基于可解释DL的OSA颅面特征探索框架，其意义不仅在于解释黑箱DL模型，还在于将模型预测转化为临床可理解和可验证的影像线索。通过XAI，研究人员识别了此前未被充分认识的与OSA相关的区域。严格的年龄和性别匹配设计最小化了相关形态学混杂因素，增强了识别特征的特异性。
DL模型的高灵敏度（93.3%）与相对适中的特异度（75.0%）支持基于图像的DL模型更适用于筛查而非替代PSG作为诊断金标准的观点。这种适度的特异度可能与OSA的多因素病因学有关：OSA除解剖因素外还涉及功能和神经肌肉机制，仅依赖颅面形态的预测本质上存在局限。此外，DL模型全面提取形态学信息的能力可能识别出细微或非典型的颅面风险模式。
本研究的主要贡献在于使OSA颅面表型分析超越了传统形态学评估。既往研究通常基于预设解剖学假设选择测量指标，而XAI提供了不受预设解剖假设约束的数据驱动视角。除下面部结构外，XAI揭示了对以往未被充分认识区域的一致关注，特别是上面部三分之一。测量分析验证了这些基于AI的线索的显著性：OSA患者表现出减小的眉间距比例、增大的前额突度和更大的前额窦面积。尽管上面部区域较下面部更不易修改，但它可能为划定解剖亚型、指导靶向无创筛查提供表型标志物，并为病因学提供形态学线索。模型还突出了上眼睑、面部轮廓、耳廓和枕部区域，既往OSA相关DL研究也支持这些区域的参与。
本研究存在以下局限性：样本量相对有限，受限于招募性别和年龄匹配参与者的难度；仅纳入中国参与者，结果可能无法推广至其他种族群体；部分对照参与者虽未检测到OSA证据，但年轻参与者仍可能在后期发展为OSA；部分颅面标志点在侧位头颅X线片上显示不清的参与者被排除在可解释性和测量分析之外，可能引入偏向于更高质量图像的选择偏倚。
研究结论部分指出：本研究提出了一种AI驱动的策略用于探索OSA的颅面表型。通过结合多种可解释DL方法和靶向测量，研究人员识别并验证了与OSA分类相关的、此前未被充分认识的颅面特征，将OSA相关形态学从下面部三分之一扩展至上面部。这些发现展示了XAI不仅用于模型解释，还可用于基于图像的特征发现和疾病表型扩展的价值。尽管识别的上面部结构不易修改，但它们仍可能具有OSA风险分层和亚型分类的临床价值。未来研究需在更大队列中验证这些上面部特征，并阐明其在OSA病因学中的作用。
