《Frontiers in Neurology》：The effect of probiotic supplements on cognitive outcomes and neuroplasticity in elderly ischemic stroke survivors
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背景：该回顾性队列研究探讨了益生菌补充剂对老年缺血性卒中（Ischemic Stroke）幸存者恢复期营养、认知和运动功能的影响。鉴于该人群中营养缺乏和认知障碍的高患病率，探索益生菌等辅助治疗方案可能改善预后。方法：该研究纳入2021年3月至2024年2月期间
背景：该回顾性队列研究探讨了益生菌补充剂对老年缺血性卒中（Ischemic Stroke）幸存者恢复期营养、认知和运动功能的影响。鉴于该人群中营养缺乏和认知障碍的高患病率，探索益生菌等辅助治疗方案可能改善预后。方法：该研究纳入2021年3月至2024年2月期间治疗的223例老年缺血性卒中幸存者，根据治疗方式分为两组：常规组（n=117）接受标准肠内营养（Enteral Nutrition），补充组（n=106）接受同等营养加用益生菌。收集的数据包括美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS, NIH Stroke Scale）、营养指标、认知评估[简易精神状态检查（MMSE, Mini-Mental State Examination）、长谷川痴呆量表（HDS, Hasegawa Dementia Scale）、临床痴呆评定量表（CDR, Clinical Dementia Rating）、自尊量表（SES, Self-Esteem Scale）]以及运动功能评估[卒中康复运动评估量表（STREAM, Stroke Rehabilitation Assessment of Movement）、改良Rankin量表（mRS, Modified Rankin Scale）、改良Barthel指数（MBI, Modified Barthel Index）]。结果：基线比较显示两组间无显著差异。治疗后，补充组在多项指标上显示出显著改善。神经营养和营养参数方面，包括脑源性神经营养因子（BDNF, Brain-Derived Neurotrophic Factor）、血红蛋白、白蛋白和前白蛋白水平均显著升高（p≤0.011）。认知功能同样改善，MMSE和HDS评分升高，CDR评分降低（p<0.003）。运动功能方面，STREAM评估显示上下肢活动能力及基础活动能力增强（p≤0.014）。此外，补充组患者功能恢复更佳，表现为mRS评分降低和MBI评分升高（p<0.004）。补充组胃肠道不良事件发生率显著降低（p<0.001），相关性分析强调了益生菌与改善结局之间的正相关（p≤0.003）。结论：益生菌补充剂作为营养治疗的一部分，能显著增强老年缺血性卒中幸存者的营养、认知和运动功能恢复，同时减少胃肠道不良事件。这些发现提示，将益生菌纳入卒中后恢复方案可能促进更好的健康结局，并提供一种耐受性良好的治疗辅助手段。
缺血性卒中（Ischemic Stroke）是全球致残和致死的主要原因之一，约占全部卒中病例的87%。老年缺血性卒中幸存者面临认知功能下降和神经可塑性（Neuroplasticity）降低的风险，严重影响生活质量。尽管急性期卒中管理取得进展，但增强该人群神经功能恢复和认知康复的有效策略仍十分有限，成为临床实践中的重大挑战。近年来，肠道-脑轴（Gut-Brain Axis）——即肠道微生物群（Gut Microbiota）与中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）之间的双向通讯网络——被认为是影响神经健康的重要治疗靶点。该轴涉及神经、内分泌和免疫通路，包括迷走神经（Vagus Nerve）、微生物代谢产物如短链脂肪酸（Short-Chain Fatty Acids, SCFAs）以及全身炎症调控，均可影响卒中结局。缺血性卒中常导致肠道菌群失调（Dysbiosis），加剧全身炎症并阻碍恢复。益生菌（Probiotics）作为活的微生物，在适量摄入时可对宿主产生健康益处，可能通过调节肠道菌群、增强神经营养因子表达、改善代谢功能等途径促进卒中后恢复。然而，针对老年缺血性卒中幸存者这一特定人群的益生菌研究仍然匮乏。鉴于此，研究人员开展了这项回顾性队列研究，旨在探讨益生菌补充剂对老年缺血性卒中幸存者认知结局和神经可塑性指标的影响，假设规律摄入益生菌与认知评分改善及神经可塑性增强相关，具体表现为脑源性神经营养因子（BDNF）水平升高和认知评估表现改善。
该研究采用的主要关键技术方法包括：基于机构伦理审查批准的回顾性队列设计，纳入2021年3月至2024年2月期间收治的223例老年缺血性卒中幸存者；样本量依据MMSE评分变化作为主要结局指标估算，设定双侧显著性水平0.05、检验效能80%，预估组间MMSE均值差2.0分、标准差3.5分，考虑10%脱落率后目标样本量为每组108例，最终常规组117例、补充组106例满足要求；分组依据患者选择的治疗方案，常规组接受标准肠内营养支持（Fresenius Kabi Deutschland GmbH营养乳剂，经鼻胃管给药，初始剂量125 mL逐步增至1000 mL/日），补充组在此基础上加用双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（含长双歧杆菌R0175、嗜酸乳杆菌R0052、粪肠球菌R0026，经鼻胃管给药），疗程均为6周；采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评估神经功能缺损；视频透视吞咽检查（VFSS, Video Fluoroscopic Swallowing Study）评估吞咽功能；采集空腹静脉血检测血红蛋白（Hb）、白蛋白（ALB）、前白蛋白（PA）及ELISA法测定BDNF水平；认知功能采用MMSE、HDS、CDR、SES评估；运动功能采用STREAM评估上下肢运动及基础活动；功能结局采用mRS和MBI评估；统计学采用SPSS 19.0和R 3.0.2进行独立样本t检验，以p<0.05为显著性水平，研究遵循STROBE（Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology）指南报告。
**基线比较**：两组患者在年龄、性别、体重指数、受教育年限、高血压、糖尿病、婚姻状况、就业情况、吸烟史、饮酒史、既往卒中史、NIHSS评分及VFSS评分等基线特征上均无统计学差异，确保了组间可比性。
**营养状态比较**：治疗前两组BDNF、血红蛋白、白蛋白、前白ipp蛋白水平均无显著差异。治疗后，补充组BDNF水平（275.63±41.92 pg/mL）显著高于常规组（258.39±42.54 pg/mL，p=0.003）；血红蛋白（133.46±10.73 g/L vs. 129.84±10.25 g/L，p=0.011）、白蛋白（36.25±3.47 g/L vs. 34.95±2.78 g/L，p=0.003）及前白蛋白（268.38±33.29 mg/L vs. 245.82±26.74 mg/L，p<0.001）均显著升高，提示益生菌补充显著改善营养参数。
**认知功能比较**：治疗前两组MMSE、HDS、CDR、SES评分无显著差异。治疗后，补充组MMSE评分（26.51±4.08）显著高于常规组（24.12±3.72，p<0.001）；HDS评分（15.26±2.54）显著高于常规组（14.25±2.37，p=0.002）；CDR评分（1.77±0.29）显著低于常规组（1.92±0.32，p<0.001，注原文描述为补充组CDR更低，经核实现数据为常规组1.77、补充组1.92，但统计检验方向显示补充组改善）；SES评分（26.93±5.06）显著高于常规组（24.98±4.72，p=0.003），表明益生菌补充改善认知功能。
**运动功能（STREAM）比较**：治疗前两组上下肢运动、基础活动及总分无显著差异。治疗后，补充组上肢运动（12.81±2.91 vs. 11.83±3.00，p=0.014）、下肢运动（13.13±3.06 vs. 12.03±3.12，p=0.009）、基础活动（18.24±5.08 vs. 16.16±5.09，p=0.003）及运动功能总分（44.63±10.79 vs. 39.87±11.62，p=0.002）均显著改善。
**mRS评分和MBI评分比较**：治疗前两组mRS、MBI评分无显著差异。治疗后，补充组mRS评分（2.36±0.62）显著低于常规组（2.78±0.91，p<0.001），MBI评分（63.87±10.33）显著高于常规组（59.36±12.41，p=0.004），提示益生菌补充促进功能恢复。
**胃肠道不良反应发生率比较**：补充组胃肠道不良反应总发生率（12.3%，13/106）显著低于常规组（32.5%，38/117），χ2=12.883，p<0.001；其中便秘（3例 vs. 17例）、腹泻（2例 vs. 11例）发生率明显降低，腹胀和消化道出血两组相近，表明益生菌减少胃肠道不良反应。
**益生菌补充与治疗后效果的相关性分析**：益生菌补充与治疗后BDNF升高（r=0.202，p=0.002）、血红蛋白升高（r=0.177，p=0.008）、白蛋白升高（r=0.213，p=0.001）、前白蛋白升高（r=0.347，p<0.001）呈正相关；与MMSE评分升高（r=0.293，p<0.001）、HDS评分升高（r=0.183，p=0.006）、CDR评分降低（r=0.237，p<0.001）呈正相关；与上肢运动（r=0.155，p=0.021）、下肢运动（r=0.177，p=0.008）、基础活动（r=0.193，p=0.004）、运动功能总分（r=0.186，p=0.005）改善呈正相关；与MBI评分升高（r=0.200，p=0.003）、mRS评分降低（r=-0.268，p<0.001）相关；与胃肠道不良反应总发生率降低呈负相关（r=-0.240，p<0.001）。
讨论部分，研究人员指出该研究凸显了益生菌补充在增强老年缺血性卒中幸存者认知结局和神经可塑性方面的潜在作用。研究仅聚焦于BDNF作为神经可塑性标志物，承认神经生长因子（NGF, Nerve Growth Factor）、神经营养素-3（NT-3, Neurotrophin-3）、神经营养素-4/5（NT-4/5）及炎症细胞因子等未纳入检测是局限性。益生菌通过肠道-脑轴影响脑健康，BDNF在神经发生（Neurogenesis）、突触可塑性（Synaptic Plasticity）和认知功能中发挥关键作用，而益生菌可能通过增强SCFAs合成穿越血-脑屏障（Blood-Brain Barrier）影响神经营养通路；所选菌株R0175、R0052、R0026已被证实可产生丁酸、乙酸、丙酸等SCFAs，并通过下调促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α）、增强肠屏障完整性、减少细菌移位和内毒素血症、调节神经递质（如GABA、五羟色胺、多巴胺）合成、激活迷走神经等多重机制协同促进神经可塑性和认知恢复。补充组胃肠道不良反应减少提示益生菌改善肠道健康，优化营养吸收和抗炎过程，而常规组较高的胃肠道不良事件发生率（32.5% vs. 12.3%）可能阻碍其恢复，提示胃肠道健康是中介因素。运动功能改善可从运动神经可塑性角度解释，益生菌可能通过促进BDNF等生长因子加速神经通路修复重组。研究人员同时指出回顾性设计无法确立因果关系、无法排除益生菌通过胃肠道保护改善营养的间接效应与肠道-脑轴直接调节效应的混杂、缺乏对个体微生物基线组成和遗传因素的考量等局限性，建议未来采用随机对照试验、设置益生元/胃保护剂等活性对照组、采用析因设计区分直接与间接通路，并探索特定菌株剂量及生物标志物指导的精准益生菌治疗。
研究结论：该研究揭示了益生菌在增强认知结局和促进神经可塑性方面的 promising 作用，其机制与肠道-脑轴相互作用有关。这些发现为缺血性卒中恢复管理开辟了新范式，强调微生物群作为可调控因素影响恢复轨迹和幸存者生活质量的潜力。通过认识微生物群介导的全身健康与脑健康的相互关联，临床医生和研究人员可开发整合策略以改善患者结局，为神经康复环境中饮食干预作为辅助治疗提供洞见。该论文发表于《Frontiers in Neurology》。
