综述：酒渣鼻治疗进展：靶向神经-血管-免疫三元调控轴

《Frontiers in Immunology》：Therapeutic progress in rosacea: targeting the neuro-vascular-immune triad

　　

酒渣鼻是一种主要累及面部区域的慢性炎症性皮肤病，临床以阵发性潮红、持续性红斑、毛细血管扩张、丘疹、脓疱及眼部症状为特征。重症酒渣鼻常并发焦虑、抑郁及睡眠障碍，造成沉重的社会心理负担并显著降低患者生活质量。既往研究报道神经-血管-免疫三元调控轴的异常激活是酒渣鼻的关键病理机制，且中枢神经系统功能紊乱可能通过调节外周神经活性与神经内分泌稳态加剧疾病进展。本综述系统总结了靶向该三元轴的酒渣鼻治疗最新进展，涵盖γ-氨基丁酸衍生物、抗抑郁药、抗降钙素基因相关肽制剂、物理神经调控（经皮耳迷走神经刺激与重复经颅磁刺激）、A型肉毒毒素及β受体阻滞剂，并对其分子机制、临床疗效及现存局限性进行了全面分析。尽管此类疗法可特异性调控通路的不同阶段，但目前仍缺乏大样本随机对照试验证据，且在最佳给药方案与治疗疗程方面尚未明确。未来研究应深化基础研究及临床转化，探索联合治疗策略，并制定个体化治疗方案以实现酒渣鼻的长期有效控制。

1 引言

酒渣鼻是一种好发于面中部的慢性炎症性皮肤病，全球患病率约为5.1%，东亚地区发病率相对较高，主要累及45–60岁人群。尽管女性患病率更高，但男性鼻部症状更为显著且总体疾病严重程度更高。临床特征包括阵发性潮红、持续性红斑及毛细血管扩张，部分患者伴丘疹、脓疱及眼部症状，重症患者可继发焦虑、抑郁等心理共病，严重影响生活质量。近年研究提示神经-血管-免疫三元调控轴的异常激活可能是酒渣鼻发病的核心病理特征，神经调控机制在其发生发展中的作用日益受到关注。新兴靶向该三元轴的策略为临床干预提供了新视角。本综述旨在系统梳理针对该轴的各类酒渣鼻治疗手段，总结其作用机制、临床疗效与局限性，为临床实践与基础研究提供参考。

2 材料与方法

本综述遵循叙述性综述研究原则，系统检索PubMed、Web of Science及中国知网数据库，纳入2015至2026年发表的相关研究。检索采用布尔逻辑运算符，核心检索词包括酒渣鼻、神经源性炎症、免疫调节、加巴喷丁、普瑞巴林、抗抑郁药、帕罗西汀、度洛西汀、降钙素基因相关肽、erenumab、rimegepant、物理神经调控、经皮耳迷走神经刺激、重复经颅磁刺激、肉毒毒素、β受体阻滞剂、卡维地洛及普萘洛尔，同时通过人工筛查参考文献补充遗漏文献。纳入标准包括：聚焦酒渣鼻的临床试验、观察性研究、基础研究与系统综述；探讨靶向神经-血管-免疫三元轴治疗的机制或疗效的研究；具有明确研究数据与完整结果的已发表文献。所有检索结果导入EndNote去重后，由两名独立研究人员通过阅读标题与摘要进行初筛，排除不相关研究，剩余文献通过全文阅读进一步评估，分歧通过讨论或第三方仲裁解决，最终确定纳入文献。同时依据牛津循证医学中心2011版证据分级标准对纳入临床研究进行证据级别评定，分为1级（最高）至5级（最低）。

3 酒渣鼻发病机制

3.1 神经-血管-免疫三元调控轴异常激活

酒渣鼻的突出病理特征是神经-血管-免疫三元调控轴的异常激活及其级联放大效应，与潮红、持续性红斑、毛细血管扩张及慢性炎症等核心临床表现密切相关。遗传易感个体暴露于紫外线、温度波动及微生物刺激等触发因素后，可激活皮肤瞬时受体电位香草酸亚型（TRPV1、TRPV4）及瞬时受体电位锚蛋白1（TRPA1）通道。酒渣鼻患者皮肤感觉神经末梢释放大量神经肽，包括垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）、降钙素基因相关肽（CGRP）、P物质（SP）及血管活性肠肽（VIP），诱导血管扩张与血管生成，并通过Mas相关G蛋白偶联受体X2（MRGPRX2）触发肥大细胞脱颗粒，释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、组胺、类胰蛋白酶、促炎细胞因子等介质，促进下游炎症反应。同时，酒渣鼻患者角质形成细胞中Toll样受体2（TLR2）表达上调，增强激肽释放酶5（KLK5）的生成与释放，将抗菌肽前体hCAP18转化为活性形式LL-37。LL-37可激活NF-κB信号通路及NLRP3炎症小体，促进IL-1β、TNF-α等促炎细胞因子产生，还可通过MRGPRX2介导肥大细胞脱颗粒，释放组胺、类胰蛋白酶、成纤维细胞生长因子2（FGF2）及血管内皮生长因子（VEGF）等介质。组胺通过一氧化氮依赖性血管扩张增加血管通透性，FGF与VEGF等促进血管生成，对应酒渣鼻的红斑与毛细血管扩张表现。这些介质又可加剧感觉神经末梢的神经肽释放，进一步放大神经源性炎症。此外，紫外线可通过维生素D及其受体（VDR）信号通路损害皮肤对环境损伤的修复能力，加重炎症反应。

3.2 中枢神经系统调控功能障碍

酒渣鼻与中枢神经系统调控功能障碍存在复杂的相互影响与共病关联。美国酒渣鼻协会对1675例患者的横断面调查显示，90%的患者因外貌受损出现自尊心与自信心下降，严重损害心理健康。1?F-FDG PET/CT神经影像学研究显示酒渣鼻患者大脑皮层与边缘系统存在特征性葡萄糖代谢异常，提示负责情绪处理与自主神经调节的主要脑区发生功能重组。另一方面，焦虑与抑郁引发的慢性应激可激活TRP通道，放大皮肤神经炎症反应，加重潮红与红斑等症状。2022年一项荟萃分析表明酒渣鼻与情感障碍（抑郁、焦虑）密切相关；另一项荟萃分析显示该人群偏头痛患病率显著升高，发病率约为非患病人群的2倍，且两者共享以CGRP介导的神经源性炎症与血管高反应性为核心的病理基础。此外，回顾性队列研究显示酒渣鼻患者睡眠障碍风险显著升高，尤其见于女性与合并血脂异常者，但目前尚无直接证据阐明中枢神经系统异常是酒渣鼻本身的固有特征，还是继发于其伴随的焦虑与抑郁。

下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴失调在酒渣鼻发病中起重要作用。糖皮质激素作为HPA轴的终末效应分子，对维持皮肤稳态至关重要。慢性应激可扰乱HPA轴活性并损害其负反馈环路，最终导致糖皮质激素抵抗。值得注意的是，皮肤拥有独立的皮肤HPA样轴，可自主合成促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）与皮质醇等应激激素。角质形成细胞来源的糖皮质激素与皮肤HPA样轴在维持皮肤稳态中发挥关键作用。CRH神经元通过激活TRPV1与大麻素1型（CB1）通路参与酒渣鼻进展，还可能与皮质醇协同上调TLR2表达，诱导CXCL8释放，促进中性粒细胞趋化与血管生成。此外，CRH可促进肥大细胞脱颗粒，调节角质形成细胞IL-18分泌及皮脂腺细胞IL-6、IL-8生成，激活MAPK与NF-κB信号通路，诱导酒渣鼻患者面部红斑与炎症。

4 靶向神经-血管-免疫三元轴的多样化治疗策略

近年多种靶向该三元轴的药物与手段已显示出临床疗效，但仍有多方面有待深入探索。

4.1 γ-氨基丁酸（GABA）衍生物

GABA衍生物（如加巴喷丁、普瑞巴林）作用于神经元电压门控钙通道α2δ亚基，减少钙离子内流，从而降低SP等神经肽释放，抑制神经源性炎症。加巴喷丁可通过抑制NF-κB信号通路激活下调促炎细胞因子，并抑制血管生成相关蛋白表达，进而抑制酒渣鼻的神经源性炎症与血管扩张。多项临床试验证实其疗效：一项多中心随机双盲安慰剂对照研究（n=87）显示，高剂量加巴喷丁（300 mg每日三次）治疗12周较安慰剂与低剂量组（200 mg每日三次）显著改善潮红与红斑；同年一项随机非劣效试验（n=315）进一步证实，在红斑毛细血管扩张型酒渣鼻（ETR）患者中，加巴喷丁降低临床红斑评估（CEA）评分的效果不劣于卡维地洛（5 mg每日两次），且在改善睡眠障碍与偏头痛方面显著优于卡维地洛，但对焦虑抑郁的改善弱于卡维地洛。普瑞巴林与加巴喷丁作用机制相似，2024年病例报告显示，1例合并焦虑抑郁的神经源性酒渣鼻患者接受普瑞巴林150 mg每日一次联合度洛西汀90 mg每日一次治疗6个月后疼痛与烧灼感减轻；一项多中心回顾性研究（n=17）证实82.3%接受普瑞巴林或加巴喷丁治疗的患者严重持续性红斑、烧灼感与刺痛症状显著改善，获益在合并焦虑抑郁的难治性病例中更突出。目前普瑞巴林用于酒渣鼻的证据多基于小样本研究，最佳剂量与疗程仍需明确。GABA衍生物非常规一线用药，选择性用于伴有显著潮红、烧灼感等感觉异常且合并偏头痛或睡眠障碍的难治性ETR患者。高剂量组不良反应多为轻度自限性，可采用300 mg每日三次方案，耐受性差者可从小剂量起始逐渐加量。

4.2 抗抑郁药

抗抑郁药通过调节神经递质稳态、抑制神经源性炎症及调节血管舒缩功能，成为酒渣鼻尤其是神经源性酒渣鼻的新型治疗选择。帕罗西汀作为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），可降低IL-1β、IL-6与TNF-α水平，可能有助于改善面部红斑，且炎症反应的降低程度与抑郁症状改善程度相关。一项多中心随机对照试验（n=97）证实，帕罗西汀25 mg每日一次治疗12周可显著提高临床红斑评估成功率，改善潮红与烧灼感，同时缓解共病抑郁症状；但另一项随机对照试验（n=90）显示，帕罗西汀联合常规治疗未能提高轻中度酒渣鼻伴抑郁患者的整体皮肤疗效，仅有效降低焦虑抑郁评分并升高单胺神经递质水平。度洛西汀作为5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），常与常规治疗联用。两项单中心随机对照试验（n=128、n=89）证实，在多西环素与外用甲硝唑基础上加用度洛西汀治疗12周，可显著改善丘疹脓疱、红斑与瘙痒评分，同时缓解焦虑抑郁。综合现有结果，抗抑郁药更适合中重度酒渣鼻伴焦虑抑郁患者，Chang等研究中皮肤症状获益不显著可能与纳入轻中度患者及联合常规治疗的设计有关。鉴于心理生物学因素对酒渣鼻进展的调节作用，仍需进一步评估抗抑郁药的长期疗效、安全性及潜在药物相互作用。目前尚无证据证实抗抑郁药通过直接抑制皮肤炎症治疗酒渣鼻，其机制仅为基于临床结局的推测。

4.3 抗降钙素基因相关肽（CGRP）制剂

CGRP信号通路异常激活在酒渣鼻与偏头痛发病中均起关键作用。横断面病例对照研究显示酒渣鼻患者血浆CGRP浓度高于健康对照，因此靶向CGRP成为临床管理的重要方向，主要包括抗CGRP受体单克隆抗体（如erenumab）与小分子CGRP受体拮抗剂（如rimegepant）。一项针对合并偏头痛的酒渣鼻患者的回顾性病例系列（n=13）显示，CGRP单克隆抗体治疗可使54%患者的丘疹脓疱与红斑潮红症状改善；一项非随机对照试验（n=30）证实，皮下注射erenumab 140 mg每4周一次治疗12周，可显著减少中重度面部潮红与红斑天数，但83%的受试者报告至少一种不良事件，主要为轻度至中度便秘（33%）。这些结果为erenumab治疗酒渣鼻提供了初步证据，仍需更大样本随机对照试验明确其长期疗效与安全性。小分子CGRP受体拮抗剂方面，动物模型研究显示口服rimegepant可通过抑制神经-CGRP-γδT细胞轴减轻辣椒素诱导的类酒渣鼻性皮炎；Burke等报道1例合并偏头痛的难治性炎症性皮肤病患者在rimegepant治疗4周后皮损显著改善。抗CGRP制剂临床应用仍处于探索阶段，基于基础研究与偏头痛治疗的既往报道，其潜力巨大，未来需更大规模临床试验评估其疗效与安全性。

4.4 物理神经调控疗法

神经调控是利用物理技术调节神经系统功能的新型策略，经皮耳迷走神经刺激（taVNS）与重复经颅磁刺激（rTMS）是两种在酒渣鼻治疗中显示潜力的无创技术。taVNS靶向耳甲腔内的迷走神经，可改善癫痫、抑郁与失眠等中枢神经系统紊乱。2024年Wei等报道1例难治性皮肤黏附物病合并ETR患者接受taVNS治疗（频率30 Hz，脉宽300 μs，每次30分钟，每日1次）3周后，黏附痂屑、红斑与潮红显著减轻，焦虑抑郁症状也明显缓解；随后的随机对照试验（n=72）进一步证实，taVNS组（频率30 Hz，脉宽200 μs，每次30分钟，每日1次）在改善面部红斑、潮红及焦虑、抑郁、睡眠障碍等共病方面均优于对照组。rTMS已广泛应用于神经精神疾病治疗，不同频率作用机制与适应证不同：1 Hz低频rTMS靶向右侧背外侧前额叶皮层（DLPFC）可缓解焦虑、失眠等自主神经功能紊乱症状；10 Hz高频rTMS刺激左侧DLPFC是治疗抑郁证据最充分的方法之一。酒渣鼻治疗中rTMS的参数参考精神科用于焦虑抑郁的有效方案：一项单臂病例系列（n=21）显示，低频（1 Hz）右侧DLPFC rTMS治疗10次后，潮红、烧灼感与焦虑症状改善，随访12周仍有效；同年一项随机对照试验（n=77）显示，高频（10 Hz）左侧DLPFC rTMS可显著改善面部红斑、潮红及抑郁、睡眠障碍等共病。两项研究表明低频与高频rTMS均有效，可根据患者精神共病情况选择频率。目前尚无临床数据支持两者联用治疗酒渣鼻，但已有临床试验方案提出其在轻度认知障碍中的协同获益，提示该策略的理论可行性，未来可探索联合应用的临床疗效。

4.5 血管靶向治疗

4.5.1 传统血管靶向治疗

A型肉毒毒素（BoNT/A）治疗酒渣鼻的疗效已得到充分验证。除抑制神经递质释放的传统作用外，BoNT/A还可促进LL-37介导的MRGPRX2受体内化，减少细胞膜表面功能性MRGPRX2受体数量，使肥大细胞对LL-37刺激脱敏，减少血管内皮生长因子（VEGF）的合成与分泌，从而抑制血管生成，缓解红斑与毛细血管扩张等症状。一项随机半脸对照试验（n=22）显示，每侧脸颊皮内注射BoNT/A 10–15 U联合宽带光（BBL）在改善红斑、潮红与皮肤屏障功能方面优于单纯BBL；另一项随机双盲对照试验（n=30）证实，单用每侧脸颊皮内注射BoNT/A 15 U可在1个月随访时显著降低ETR患者的红斑指数与血管密度。专家共识推荐每次治疗总剂量为30–100 U，单侧脸颊不超过50 U。

β受体阻滞剂通过阻断皮肤血管平滑肌上的β肾上腺素受体诱导血管收缩，从而减轻红斑，同时作用于心肌β肾上腺素受体减慢心率，缓解焦虑。卡维地洛与普萘洛尔是常用于酒渣鼻治疗的β受体阻滞剂。卡维地洛是非选择性β受体阻滞剂，新发现的抗炎作用可通过抑制巨噬细胞TLR2表达减少TNF-α、IL-6等促炎细胞因子分泌，并降低KLK5与LL-37水平。一项随机对照试验（n=145）显示，口服卡维地洛5 mg每日两次治疗10周可显著降低ETR患者的CEA与PSA评分，同时改善焦虑抑郁；Chen等开发了热敏水凝胶递送系统，在酒渣鼻小鼠模型中实现局部靶向给药，有效减少口服卡维地洛的副作用并取得良好疗效。普萘洛尔的临床证据主要来自病例报告与小样本试验：一项前瞻性队列研究（n=63）显示，普萘洛尔10 mg每日三次治疗12周在缓解潮红方面显著优于多西环素单药；Kwon等报道1例37岁重症酒渣鼻患者联合普萘洛尔、米诺环素与氨甲环酸治疗1周后，红斑与主观症状显著改善。

4.5.2 新兴代谢-血管靶点

近期发表于《Cell》的一项结合基础研究、动物模型实验与小样本人类相关性分析的研究揭示，α-酮戊二酸（α-KG）通过激活OXGR1受体及上游代谢轴改善异常血管扩张，为酒渣鼻治疗提供了极具前景的方向。α-KG作为已获批的膳食补充剂，安全性已得到确认，其外用凝胶制剂可快速进入临床验证，适用于轻中度红斑患者。α-KG/OXGR1靶向治疗还可与现有抗炎及神经调节药物联合，实现对神经-血管-免疫三元轴的协同调控，提升难治性酒渣鼻的疗效。未来仍需进一步阐明酒渣鼻发病机制，并开展临床试验评估这一新方法的长期疗效与安全性。

5 讨论

酒渣鼻根据临床表现分为红斑毛细血管扩张型（ETR）、丘疹脓疱型（PPR）、肥大型（PhR）与眼型（OR）四型，其中ETR是靶向神经-血管-免疫三元轴治疗的主要适用人群。β受体阻滞剂适用于以持续性红斑与阵发性潮红为主要表现的ETR患者，治疗期间需密切监测血压并注意停药反应。神经源性酒渣鼻是否作为独立亚型尚存争议：部分研究者认为其特征为对传统治疗抵抗的显著面部红斑，伴严重烧灼感与刺痛感，主观症状严重程度常远超客观体征，常需神经精神药物治疗，可伴或不伴神经精神共病（抑郁、强迫症、特发性震颤、偏头痛）；另一些研究者则认为其属于ETR中的重症难治性亚群。物理神经调控、GABA衍生物与BoNT/A可用于对传统治疗无反应的神经源性酒渣鼻或ETR患者；合并焦虑/抑郁者可优先考虑抗抑郁治疗。尽管已有临床研究显示erenumab可有效减轻ETR的红斑与潮红，但仍需更多随机双盲对照试验确证其疗效，目前证据尚不充分，建议谨慎用于同时患有偏头痛的酒渣鼻患者。

总体而言，靶向该三元轴的酒渣鼻治疗安全性良好，不良反应多为轻度一过性。β受体阻滞剂不良反应主要包括恶心呕吐、头晕、失眠与消化不良；加巴喷丁常见不良反应为头晕与嗜睡；抗抑郁药不良反应谱相对更广，常见头晕、嗜睡、头痛与胃肠道反应，少见肝功能异常、肌肉震颤与耳鸣，上述药物不良反应多可自行缓解，可通过逐步滴定剂量减轻。taVNS与rTMS等物理神经调控方法安全性优异，仅见短暂局部症状如轻度头痛与耳鸣，无严重全身并发症。需注意Wienholtz等的临床试验报道erenumab最常见不良反应为便秘，发生率高达83%。A型肉毒毒素仅见轻度注射部位反应，偶因药物扩散出现短暂性面部肌肉麻痹，多出现在注射后第10天，第40天完全自行缓解且无后遗症。总体而言，现有临床试验数据显示新型靶向治疗安全性良好，多数不良反应轻微可逆，严重持续不良反应罕见，但超过1年的长期安全性数据仍不足，治疗过程中需评估患者病情并进行长期监测。

当前针对酒渣鼻神经-血管-免疫三元轴的临床试验多为单中心小样本设计，随访期较短，长期疗效、复发风险与长期安全性数据不足，部分研究缺乏随机双盲安慰剂对照，存在选择与评估偏倚，各类疗法的最佳剂量与疗程尚未完全确定。但现有研究仍具有重要价值，为酒渣鼻提供了创新且循证的治疗选择。未来需开展多中心大样本随机双盲对照试验，按年龄、疾病严重程度与共病情况进行分层，延长随访期以明确长期预后，同时深入分析神经-免疫-皮肤三元互作机制，结合多组学筛选生物标志物。联合治疗是未来重要探索方向，文献已证实抗抑郁药、抗CGRP药物与β受体阻滞剂分别联合甲硝唑、多西环素等传统治疗可产生协同效应，BoNT/A联合BBL、普瑞巴林联合度洛西汀的探索性病例也初步验证了联合治疗的可行性。未来可进一步探索新型疗法与传统疗法之间、不同新型疗法之间的联合策略，优化难治性酒渣鼻的治疗效果。

综上，酒渣鼻是一种具有高神经精神共病风险与社会心理负担的复杂心身疾病，传统单一抗炎治疗往往无法纠正深层系统性异常，导致长期结局不佳与患者生活质量持续受损。临床实践中，皮肤科医师需树立全人照护理念，与心理科、精神科医师紧密协作，全面评估患者的躯体症状、心理状态与社会功能，共同制定个体化整合治疗方案，打破皮肤炎症与心理应激的恶性循环，最终实现酒渣鼻的长期有效控制。