综述：卒中后认知障碍的生物标志物——一项系统文献综述

《Frontiers in Behavioral Neuroscience》：Biomarkers of post-stroke cognitive impairment—a systematic literature review

　　

背景：卒中后认知障碍（post-stroke cognitive impairment, PSCI）严重影响卒中幸存者的生活质量与预后，但目前可靠的预测、诊断及预后评估工具仍较有限。近期研究提示，分子、遗传及基于影像的生物标志物或可改善PSCI的预测与管理。本研究旨在通过系统综述现有证据，全面梳理与PSCI相关的生物标志物，识别研究空白并明确未来研究方向。 方法：研究人员依据PRISMA指南开展系统评价，纳入观察性队列研究、横断面研究、病例对照研究及干预性研究，研究对象为急性缺血性卒中或出血性卒中患者，且研究中需报告基于血液或其他体液的生物标志物检测或神经影像学评估，并明确认知结局。检索策略覆盖MEDLINE PubMed与EMBASE数据库，数据提取内容包括研究设计、人群特征、生物标志物类型及认知结局。生物标志物按类别聚类后进行证据综合。 结果：初筛获得834项研究，最终纳入154项（队列研究99项、病例对照研究19项、横断面研究35项、干预性研究1项），总样本量114?474例。最常研究的生物标志物为影像学标志物，包括梗死体积、脑萎缩及脑白质高信号，其与PSCI的关联较为一致；而体液生物标志物（尤其是炎症标志物如C反应蛋白[C-reactive protein, CRP]、白细胞介素?6[interleukin?6, IL?6]，代谢标志物如糖化血红蛋白[glycated hemoglobin, HbA1c]、同型半胱氨酸[homocysteine, Hcy]，以及神经元损伤标志物如β?淀粉样蛋白1–42[amyloid?β1–42, Aβ1–42]、血浆神经丝轻链[plasma neurofilament light chain, pNfL]）的结果异质性较大，限制了临床转化应用。遗传标志物（如载脂蛋白E ε4等位基因[apolipoprotein E ε4 allele, APOE ε4]、基质金属蛋白酶?9[matrix metalloproteinase?9, MMP?9]、微小RNA[microRNAs]）与PSCI的关联证据中等。研究间存在显著的采样时间、认知评估工具及人群特征异质性。 结论：多种体液、遗传及影像学生物标志物在预测PSCI方面显示出潜力，但临床实用性受限于研究异质性、缺乏标准化流程及残余混杂因素。制定统一的认知评估与生物标志物采样规范，并开展多中心纵向研究，是推动这些标志物应用于常规临床管理的关键。

1 引言

卒中后认知障碍（PSCI）与卒中后痴呆（post?stroke dementia, PSD）是卒中常见且严重的后果，显著影响患者长期生存质量与预后。随着卒中幸存者数量增加，早期识别PSCI高风险人群已成为临床重点。然而，目前可靠的诊断与预后工具仍不足，PSCI在许多研究中仍属未被充分关注的终点。传统的认知评估与神经影像学虽可提供一定信息，但在早期预测的敏感度与特异度方面存在局限，难以指导个体化治疗。近年来，分子、遗传及影像学标志物的研究逐渐增多，炎症、代谢、神经变性等相关血液标志物被提出作为潜在工具，但临床价值仍需验证。同时，梗死体积、脑萎缩及小血管病影像学指标亦被广泛研究，其预测价值与异质性问题并存。系统梳理这些标志物，有助于阐明卒中后认知下降的分子机制，发现新的治疗靶点，并为早期识别与干预提供依据。

2 方法

本研究遵循PRISMA 2020报告规范及PRISMA?S扩展，方案已在PROSPERO注册（编号CRD42025642710）。检索时间为2024年1月15日至6月10日，覆盖MEDLINE PubMed与EMBASE，检索词涵盖PSCI、PSD及相关术语，并结合生物标志物、卒中病因、影像学、血液、脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）、遗传学等关键词。纳入标准为：研究对象为急性缺血性卒中或出血性卒中患者；认知结局（PSCI或PSD）为主要终点；生物标志物来自血液、CSF、其他体液或神经影像学。排除标准包括：非原始研究（如荟萃分析、综述、病例报告）、既往已确诊阿尔茨海默病或血管性痴呆、短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack, TIA）占比超过50%、非英文发表、仅针对慢性脑血管病而无急性卒中事件的研究。筛选过程分两步：先由一名研究者筛除不符合的摘要，再由两名研究者独立评估全文并提取数据，最终纳入154项研究。数据提取涵盖研究设计、样本量、人口学特征、卒中类型、认知评估工具、标志物来源及主要结果。因研究设计差异显著，未进行荟萃分析，而是按标志物类别（体液、遗传、影像学等）聚类，并结合病理生理域进行叙述性综合。偏倚风险采用预后研究质量（Quality In Prognosis Studies, QUIPS）工具评估。

3 结果

最终纳入的154项研究中，队列研究99项、病例对照研究19项、横断面研究35项、干预性研究1项。样本量总计114?474例，研究时间跨度为1996年至2024年。人群以亚洲（101项）和高加索（53项）为主，少数研究涉及阿拉伯、黑种及印度人群。缺血性卒中占124项，出血性卒中3项，混合型27项。60项研究仅纳入首次卒中患者，10项含TIA患者（比例13%–33%）。认知评估工具以蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）与简易精神状态检查（Mini?Mental State Examination, MMSE）最为常用，评估时间从住院数天至卒中后数年不等。

体液标志物共73项研究，以血液为主，包括炎症（CRP、IL?6）、代谢（HbA1c、Hcy、尿酸[uric acid, UA]、脂质谱）、神经元损伤（Aβ_1–42、pNfL）等。其中，血糖代谢相关指标研究最多，Hcy与血脂异常亦频繁出现。CSF、尿液、唾液及粪便标志物各仅有1项研究。遗传标志物共11项，集中于单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）、基因表达及microRNAs，其中APOE ε4等位基因在3项研究中显示与PSCI风险升高相关。影像学标志物共79项，包括脑萎缩、脑白质高信号（white matter hyperintensities, WMH）、梗死体积、卒中部位及微出血，丘脑梗死与内侧颞叶萎缩（medial temporal atrophy, MTA）报告频率较高，WMH相关证据最为广泛。其余12项研究涉及无法归入上述类别的标志物，多为影像学评分，如改良小血管病（small vessel disease, SVD）评分。偏倚风险评估显示，研究脱落、混杂因素及结局测量是偏倚的主要来源，总体风险为低至中度。

4 讨论

4.1 体液生物标志物

炎症与氧化应激标志物（CRP、IL?6、MMP?9、中性粒细胞?淋巴细胞比[neutrophil?to?lymphocyte ratio, NLR]）与PSCI的关联在部分研究中得到支持，但亦有前瞻性研究未发现急性期炎症指标可预测PSCI，提示炎症反应的时间动态可能影响结果。糖尿病及其相关指标（HbA1c、血糖波动指数）与PSCI的关联较为一致，不同降糖药物的认知影响尚存争议。脂质代谢指标存在“甘油三酯悖论”，即低甘油三酯水平在某些人群中反而与更高痴呆风险相关，可能反映营养不良或虚弱的混杂作用。Aβ_1–42在PSCI中的表现不一致，可能因采样时间不同所致，急性期水平降低而慢性期升高，提示其动态变化轨迹。AD病理、血管性认知障碍（vascular cognitive impairment, VCI）与PSCI常共存，机制相互交织。

4.2 遗传与分子生物标志物

APOE ε4等位基因在PSCI中的作用与阿尔茨海默病相似，涉及突触丢失、淀粉样沉积及修复障碍。microRNAs因稳定性高、表达一致，被视为有前景的标志物，不同microRNAs可能通过动脉粥样硬化、神经炎症及凋亡调控等途径参与PSCI的发生发展。

4.3 结构性脑改变的影像学标志物

区域性与战略性梗死（丘脑、基底节、角回、海马）与PSCI风险显著相关，梗死体积增大亦为重要因素。优势半球受累与更差认知结局相关。小血管病相关病变（微出血、腔隙性梗死、WMH）是卒中后认知损害的重要基础。扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）指标（各向异性分数[fractional anisotropy, FA]、平均扩散率[mean diffusivity, MD]）在检测微结构损伤方面优于传统MRI负荷指标，全脑DTI分割指标（DSEG?θ）可作为敏感监测指标。

4.4 PSCI定义与认知评估工具的变异性

PSCI定义与评估时间点的差异是主要异质性来源。MoCA与MMSE的截断值在不同研究中不一致，评估时间从急性期到慢性期跨度大，影响患病率与严重度估计。急性期评估可能低估真实认知功能，重复评估更能反映动态变化。未考虑卒中前认知状态会混淆新发损害与既往损害的区分。女性与出血性卒中患者的代表性不足，限制结果的普适性。大型多中心队列（如DEMDAS）正逐步揭示代谢综合征等因素在PSCI中的重要性。

4.5 临床意义与未来重点

影像学标志物证据最强，部分血液标志物（血糖指标、部分炎症标志物）证据中等，遗传标志物仍为探索阶段。影像学指标因常规可获得，有望用于临床风险分层。血液与遗传标志物尚需更多纵向研究验证。

5 局限性

本研究未做荟萃分析，因异质性过高。部分队列含TIA患者，可能稀释或扭曲标志物关联。检索策略与纳入标准可能遗漏部分相关研究。

6 结论

血液、遗传及影像学标志物均显示出一定潜力，但临床应用仍受限。未来应统一认知评估工具、采样时间及随访方案，并通过多中心大型研究验证其预测、诊断及治疗指导价值，以实现在不同人群中的广泛应用。