针对皮肤致敏不良后果途径反应中心，对图神经网络解释结果的系统性验证

《Journal of Cheminformatics》：Systematic validation of graph neural network explanations against adverse outcome pathway reactive centers for skin sensitization

　　

摘要

目前尚未在标签置换控制条件下测试图神经网络（GNN）的属性分析是否能够捕捉到皮肤致敏反应中不良结局路径（AOP）注释中所编码的反应性化学信息。我们在一个经过筛选的皮肤致敏数据集中，使用436个分子且经过LLNA标注的子集（81种致敏物）训练了AttentiveFP模型，并通过七种方法提取原子级属性（包括积分梯度、GradCAM、注意力机制、GNNExplainer、PGExplainer、GraphMask以及基于排名聚合的集成方法）；同时，还重新训练了GCN和GIN作为架构对照。这些属性结果是与50个基于SMARTS标记的、与六类分子引发事件相关的反应中心注释进行对比评估的。经过LLNA训练的模型在测试中的AUC值为0.73，而采用标签随机重训练的对照组的AUC值仅为0.49。在所有七种属性分析方法中，真实标签与随机标签对应的原子AUC差异均不超过零，这说明大多数看似存在的属性与机制之间的关联实际上反映了属性分析方法本身的结构先验，而非真正学到的致敏化学信息。不过，在机制类别分层分析中发现了一个可能的例外——前致敏物自身的氧化反应，其原子AUC差异为\(\Delta = +0.26\)，且两组的置信区间没有重叠，这类反应仅存在于大约两种独特的分子中，目前这一结论仍需在专门针对前致敏物的测试基准上得到验证。针对单个元素的残差分析也得出了相同结论：一旦排除元素身份的影响，基于梯度和注意力机制的方法所得出的结果就只能被视为偶然现象。科学贡献本研究构建了一个可重复的评估框架（即用50个针对皮肤致敏反应的SMARTS模式来评估原子级GNN属性结果），同时还采用了标签置换负对照，以此区分真正学到的化学信息与属性分析方法本身的结构先验。