单细胞与多组学整合技术可揭示肿瘤内基因水平的异质性特征，并为非小细胞肺癌的免疫治疗筛选出预后生物标志物

《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Single-cell and multi-omics integration delineates the landscape of gene-wise intratumor heterogeneity and identifies prognostic biomarkers for immunotherapy in non-small cell lung cancer

　　

摘要

背景

在非小细胞肺癌中，基因层面的肿瘤内异质性（ITH）——即肿瘤不同区域中单个基因表达的空间差异——至今仍未被完全阐明。将低ITH基因作为预测性生物标志物，有望提升免疫疗法疗效预测的准确性。

方法

我们利用多区域单细胞RNA测序数据以及结合方差和聚类指标的计算框架，对基因层面的ITH进行了分析。通过免疫疗法相关的RNA测序数据集和六种机器学习算法筛选出具有预后意义的低ITH基因，进而构建了LITHrisk评分。转录组分析及体外实验进一步揭示了该评分中关键基因的生物学功能意义。

结果

我们明确了非小细胞肺癌中的基因层面ITH特征，发现包括PD-L1、LAG3和TIM-3在内的多个重要免疫检查点基因属于低ITH基因。由这些低ITH基因构成的LITHrisk评分（包含PD-L1、CDK11B、CXCL13、RPS4Y1、AKR1B10、CRLF1）能够有效预测非小细胞肺癌及其他癌症患者接受免疫疗法后的预后和反应情况。LITHrisk评分较低的肿瘤，其免疫反应相关通路更为活跃，同时T细胞、B细胞和髓系细胞等免疫细胞的浸润程度也更高。此外，我们还发现该评分中的基因与肿瘤的关键特征密切相关：AKR1B10通过调控SPP1来抑制抗肿瘤免疫，而CRLF1则有助于形成以成纤维细胞为主的微环境，并影响肿瘤细胞的迁移能力。

结论

本研究提供了一种基于转录组的实用工具，有助于推动精准免疫疗法的发展，同时也为提高治疗效果指出了潜在的治疗靶点。