激活反向胆固醇转运途径：改善脊髓损伤后微环境中的脂质代谢失衡的策略

《Cellular and Molecular Neurobiology》：Activation of the Reverse Cholesterol Transport Pathway: A Strategy to Ameliorate Lipid Metabolic Dyshomeostasis in the Microenvironment Following Spinal Cord Injury

　　

摘要

脊髓损伤会导致髓鞘来源的脂质大量释放，进而促使巨噬细胞转化为泡沫细胞，从而持续引发炎症并阻碍修复。尽管反向胆固醇转运能够介导脂质外流，但其在脊髓损伤微环境中的功能动态仍不明确。我们利用小鼠T10挫伤模型，通过qRT-PCR、Western blot和免疫荧光技术检测了反向胆固醇转运的关键组分（ABCA1、ABCG1和APOE）。同时，我们还评估了LXR激动剂AZ876在调节反向胆固醇转运及促进功能恢复方面的作用。研究发现，脊髓损伤后反向胆固醇转运出现明显失衡：ABCA1和APOE水平持续升高，但ABCA1主要定位于星形胶质细胞而非巨噬细胞。值得注意的是，尽管ABCG1的mRNA表达上升，但其蛋白水平却逐渐下降，这说明存在转录后瓶颈，有利于泡沫细胞的积累。AZ876可激活LXR/RXR轴，引发脂质代谢的长期转录组重塑。早期使用AZ876可提高ABCA1的水平，并部分恢复ABCG1的蛋白表达，显著减少病变部位的油红O阳性泡沫细胞积累。这些微环境的改善与TNF-α水平的下降以及运动功能的恢复有关，这从BMS评分和开放场地测试的表现中可以看出。脊髓损伤后的高脂环境会迅速激活反向胆固醇转运的初始步骤，但ABCG1的显著转录后抑制会阻碍后续的反向胆固醇转运过程。虽然LXR激动剂AZ876能够部分克服这一瓶颈并改善神经功能，但它无法完全恢复ABCG1的蛋白水平，这说明仅靠转录激活是不够的。未来的研究应针对ABCG1蛋白不稳定的机制，以彻底纠正脂质代谢紊乱。

图形摘要

LXR激活可缓解脊髓损伤后由脂质引发的巨噬细胞功能障碍。脊髓损伤会形成高脂微环境，促使巨噬细胞形成泡沫细胞，损害其吞噬功能并持续引发炎症。AZ876可激活LXR，进而上调ABCA1和ABCG1的表达，增强反向胆固醇转运，减少脂质积累，促进神经功能恢复。图中的部分元素由Servier Medical Art（Servier）制作；复制的元素采用CC BY 4.0许可协议（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。

脊髓损伤会导致髓鞘来源的脂质大量释放，进而促使巨噬细胞转化为泡沫细胞，从而持续引发炎症并阻碍修复。尽管反向胆固醇转运能够介导脂质外流，但其在脊髓损伤微环境中的功能动态仍不明确。我们利用小鼠T10挫伤模型，通过qRT-PCR、Western blot和免疫荧光技术检测了反向胆固醇转运的关键组分（ABCA1、ABCG1和APOE）。同时，我们还评估了LXR激动剂AZ876在调节反向胆固醇转运及促进功能恢复方面的作用。研究发现，脊髓损伤后反向胆固醇转运出现明显失衡：ABCA1和APOE水平持续升高，但ABCA1主要定位于星形胶质细胞而非巨噬细胞。值得注意的是，尽管ABCG1的mRNA表达上升，但其蛋白水平却逐渐下降，这说明存在转录后瓶颈，有利于泡沫细胞的积累。AZ876可激活LXR/RXR轴，引发脂质代谢的长期转录组重塑。早期使用AZ876可提高ABCA1的水平，并部分恢复ABCG1的蛋白表达，显著减少病变部位的油红O阳性泡沫细胞积累。这些微环境的改善与TNF-α水平的下降以及运动功能的恢复有关，这从BMS评分和开放场地测试的表现中可以看出。脊髓损伤后的高脂环境会迅速激活反向胆固醇转运的初始步骤，但ABCG1的显著转录后抑制会阻碍后续的反向胆固醇转运过程。虽然LXR激动剂AZ876能够部分克服这一瓶颈并改善神经功能，但它无法完全恢复ABCG1的蛋白水平，这说明仅靠转录激活是不够的。未来的研究应针对ABCG1蛋白不稳定的机制，以彻底纠正脂质代谢紊乱。

图形摘要

LXR激活可缓解脊髓损伤后由脂质引发的巨噬细胞功能障碍。脊髓损伤会形成高脂微环境，促使巨噬细胞形成泡沫细胞，损害其吞噬功能并持续引发炎症。AZ876可激活LXR，进而上调ABCA1和ABCG1的表达，增强反向胆固醇转运，减少脂质积累，促进神经功能恢复。图中的部分元素由Servier Medical Art（Servier）制作；复制的元素采用CC BY 4.0许可协议（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。