《Pathology International》：Significance of Positive Cerebrospinal Fluid Cytology (Leptomeningeal Metastasis) in Central Nervous System Metastasis – A Multicentre Clinicopathological Review
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软脑膜转移（leptomeningeal metastases, LM）是中枢神经系统（central nervous system, CNS）转移中一种罕见但具有重要临床意义的亚型。研究人员回顾了多中心数据，以详细阐述脑脊液细胞学（cerebrospinal
软脑膜转移（leptomeningeal metastases, LM）是中枢神经系统（central nervous system, CNS）转移中一种罕见但具有重要临床意义的亚型。研究人员回顾了多中心数据，以详细阐述脑脊液细胞学（cerebrospinal fluid cytology, CSF cytology）阳性患者的流行病学特征及临床病理学关联。研究通过香港医院管理局临床数据分析及报告系统（Clinical Data Analysis and Reporting System, CDARS）识别了伴有中枢神经系统转移且具有临床数据的患者。总计自2000年1月1日至2024年12月31日，共检索到38,893例中枢神经系统转移患者，其中1,503例接受了脑脊液细胞学检查。最常见的原发恶性肿瘤依次为肺（54.16%）、乳腺（11.18%）和胃肠道（5.66%；结肠：3.33%，胃：1.86%，食管：0.47%）。220例（14.64%）患者脑脊液细胞学呈阳性，该组患者年龄较轻（57.72岁 vs. 60.03，p = 0.005），且更多见于乳腺（20.84%，p = 0.016）和肺原发肿瘤（16.47%，p = 0.030）患者。中位总生存期（median overall survival, OS）为113天。脑脊液细胞学阳性、年龄 > 60岁及胃肠道原发肿瘤与更短的OS相关（p < 0.05）。在软脑膜转移治疗中加入脑部放疗（260天 vs. 82，p < 0.001）和系统治疗（496天 vs. 61，p < 0.001）与更长的OS独立相关。脑脊液细胞学阳性是预后不良的强独立指标。放疗和系统治疗可改善中期（6–12个月）总生存期。
该研究发表于《Pathology International》，旨在探讨脑脊液细胞学阳性在软脑膜转移中的临床意义。中枢神经系统转移患者预后极差，而软脑膜转移作为其罕见但严重的亚型，诊断依赖于磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）和/或脑脊液细胞学检查。尽管两种检查手段各具优势且互为补充，但脑脊液细胞学阳性被视为诊断金标准，具有重要临床指导价值。然而，目前关于大规模队列中脑脊液细胞学阳性患者的流行病学特征、临床病理关联及治疗获益的数据仍然有限。基于此，研究人员利用香港地区全港性数据库开展回顾性分析，以期为正性脑脊液细胞学诊断后的肿瘤管理提供临床见解。
研究人员开展了为期25年（2000年1月1日至2024年12月31日）的多中心回顾性队列研究。样本来源于香港医院管理局临床数据分析及报告系统，涵盖香港5个医院联网共35家医院及医疗机构，包括香港东联网、香港西联网、九龙中联网、新界东联网及新界西联网。研究纳入年龄18岁及以上、国际疾病分类第九版临床修正编码（ICD-9-CM code）为198.3（脑/脊柱继发性恶性肿瘤）的患者，排除无匹配脑脊液细胞学记录者。脑脊液细胞学诊断癌、恶性肿瘤或等效术语者判定为阳性；不确定诊断及血液淋巴来源细胞学诊断不视为阳性。若存在多次脑脊液细胞学记录，任一阳性结果即判定为阳性。统计学分析采用SPSS 26.0及R软件，连续变量与分类变量比较分别采用t检验与卡方检验，生存分析采用Kaplan-Meier法，多因素分析采用Cox比例风险模型（向后逐步法，Wald法）。
研究结果显示，在38,893例中枢神经系统转移患者中，1,503例有配对脑脊液细胞学标本及诊断。肺（814/1,503，54.16%）、乳腺（168/1,503，11.18%）、胃肠道（85/1,503，5.66%）及头颈部（44/1,503，2.93%）为最常见的原发部位。220例（14.64%）脑脊液细胞学阳性，1,283例阴性。脑脊液细胞学阳性患者年龄更轻（57.72岁 vs. 60.03岁，p = 0.005），更多见于乳腺（20.84%，p = 0.016）和肺恶性肿瘤（16.47%，p = 0.030）患者，而极少出现于头颈部原发恶性肿瘤患者（2.28%，p = 0.019）。全队列中位总生存期为113天。Kaplan-Meier分析显示，年龄 > 60岁（中位79天 vs. 157天，p < 0.001）、脑脊液细胞学阳性（中位63天 vs. 126天，p < 0.001）与更短总生存期相关；接受脑部放疗（260天 vs. 82天，p < 0.001）和系统治疗（496天 vs. 61天，p < 0.001）者总生存期更长。在脑脊液细胞学阳性患者亚组中，上述生存差异依然存在（年龄 > 60岁：中位45天 vs. 102天，p = 0.031；脑部放疗：中位282天 vs. 49天，p = 0.002）。脑部放疗的生存优势在脑脊液细胞学阴性患者中可持续达1年，而在阳性患者中可持续达6个月。胃肠道原发恶性肿瘤患者总生存期显著更差（中位54天 vs. 123天，p < 0.001）。在脑脊液细胞学阳性患者中，胃肠道原发恶性肿瘤预后最差（中位25天 vs. 75天，p = 0.012），而肺原发恶性肿瘤预后相对较好（中位94天 vs. 25天，p = 0.004）。Cox回归分析证实，年龄 > 60岁（p = 0.003）、脑脊液细胞学阳性（p < 0.001）、原发部位（p < 0.001）、脑部放疗（p < 0.001）及系统治疗（p < 0.001）均为独立预后因素；脊柱放疗史与更短总生存期相关（p = 0.037）。
研究讨论部分指出，中枢神经系统转移患者预后极差，本队列中位总生存期不足4个月，与文献报道一致。而经细胞学证实的软脑膜转移患者生存期更短，脑脊液细胞学阳性者中位总生存期仅63天，约为阴性者（162天）的一半。脑脊液细胞学是软脑膜转移诊断的组织学金标准，尽管MRI因无创性而更常用于软脑膜转移的检测，但脑脊液细胞学在阳性预测值及获取组织材料进行辅助检测（如免疫细胞化学及测序）方面具有不可替代的优势；两种诊断手段敏感性相似，互为补充。由于目前尚无任何优于脑脊液细胞学和MRI的参考标准，任何一项或两项检查阳性均需进一步临床决策。与脑转移瘤类似，乳腺（20.84%）和肺（16.47%）是最常累及软脑膜间隙的原发部位，这与乳腺癌和肺癌的高发病率相符，但未必表明其软脑膜播散倾向高于其他原发肿瘤。胃肠道恶性肿瘤为第三常见类型，且总生存期最差。黑色素瘤在白种人群中被报道为软脑膜播散的常见来源，但在亚洲人群尤其是香港等非热带地区较为少见。乳腺和肺癌转移拥有丰富的活性系统治疗手段，包括激素治疗、靶向治疗（如人表皮生长因子受体2 [human epidermal growth factor receptor 2, HER2]、表皮生长因子受体 [epidermal growth factor receptor, EGFR]、间变性淋巴瘤激酶 [anaplastic lymphoma kinase, ALK] 及ROS1抑制剂等具有良好血脑屏障穿透性的药物）以及免疫治疗；而胃肠道恶性肿瘤目前治疗选择相对有限，新型治疗靶点如紧密连接蛋白18.2（claudin 18.2）抗体偶联药物及联合免疫治疗策略有望改善生存。血脑屏障历来是系统治疗中枢神经系统疾病的障碍，局部治疗常与之并行应用，包括毒性高而获益有限的鞘内给药、手术及放疗等。与常用于身体状况良好、转移灶数目少但症状明显且体积大者的手术切除相比，放疗一直是大多数中枢神经系统转移的主要治疗手段。本研究数据表明，系统治疗和脑部放疗均为独立有利预后因素，而高龄、脑脊液细胞学阳性及胃肠道原发恶性肿瘤为不良预后因素，生存获益在软脑膜转移患者中可持续达6个月。脊柱放疗患者总生存期较未接受者更短，这可能是由于脊柱转移本身而非放疗导致生存缩短的混杂因素；脊柱转移及相关神经功能缺损可导致呼吸抑制、压疮、深静脉血栓、泌尿系感染及肺炎等危及生命并发症，从而缩短生存。在3个月生存时间点，脑脊液细胞学阳性患者中76%（13/17）接受放疗者存活，而43%（88/203）未接受放疗者死亡，比值比（odds ratio）为4.247（95%置信区间：1.339–13.474），提示脊柱放疗对短期生存的积极效应；而在脑脊液细胞学阴性患者中，该比值比为0.963（95%置信区间：0.664–1.396），无统计学意义，更长随访时间点亦然，表明仅短期存在生存获益。研究局限性在于：作为基于全人群数据库的研究，无法获取放疗剂量、软脑膜受累严重程度等个体化数据；肿瘤亚型和体能状态（performance status）两个重要临床参数无法检索。对于乳腺癌和肺癌而言，肿瘤分级和组织学类型是诊断及复发时具有预后意义的参数；体能状态与脑转移患者生存具有强相关性，若该参数可获取，年龄是否仍具独立统计学意义尚未可知。上述局限性因大样本量及病理结果的可获取性而得到一定弥补，确保了诊断的可靠性。本队列未涵盖新一代靶向治疗如奥希替尼（Osimertinib，用于肺癌）和图卡替尼（Tucatinib，用于乳腺癌）等具有强效颅内活性的药物数据；尽管如此，系统治疗已显示出生存获益，预期这些药物的应用将进一步改善中枢神经系统转移和/或软脑膜转移患者的治疗结局。
研究结论为：本项全港真实世界数据表明，在控制年龄、原发部位及系统治疗使用的情况下，放疗与软脑膜转移患者较好的短期生存相关；选择适宜且身体状况良好的患者对于确保风险-获益平衡以获得最大获益至关重要。
