马来西亚疟原虫猴疟（Plasmodium knowlesi）感染患者中对乙酰氨基酚（Paracetamol）的人群药代动力学与药效学（Population Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, PopPK/PD）研究

《CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology》：Population Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Paracetamol in Malaysian Patients With Plasmodium knowlesi Malaria

　　

摘要：对乙酰氨基酚（Paracetamol）可能通过抑制细胞游离血红蛋白（cell-free hemoglobin, CFH）介导的氧化性肾损伤，改善伴急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）及溶血的重症Plasmodium knowlesi疟疾患者的肾功能。研究人员基于PACKNOW试验（ClinicalTrials.gov注册号NCT03056391）数据，建立人群药代动力学/药效学（population pharmacokinetics/pharmacodynamics, PK/PD）模型，评估马来西亚主要以非重症knowlesi疟疾患者中，对乙酰氨基酚暴露对肌酐（creatinine）、肝毒性、发热清除时间及原虫清除的影响。共372例患者纳入PK/PD分析（对乙酰氨基酚组n=183，对照组n=189）。对乙酰氨基酚药代动力学（pharmacokinetics, PK）参照已发表的恶性疟（Plasmodium falciparum）患者PK模型进行描述。PK/PD模型显示，较高的对乙酰氨基酚暴露量与肌酐下降加快及发热清除时间（fever clearance time, FCT）缩短相关，支持其肾保护及解热作用。尽管随时间的推移对乙酰氨基酚暴露与肝转氨酶呈弱正相关，但未发现与肝毒性或严重不良事件相关。对乙酰氨基酚暴露与原虫清除无显著关系。综上，本研究明确了对乙酰氨基酚存在暴露–效应（exposure-response）关系可促进肌酐下降，支持其在Plasmodium knowlesi疟疾治疗中作为肾保护药物的应用。

论文解读：马来西亚Plasmodium knowlesi疟疾患者中对乙酰氨基酚（Paracetamol）的人群药代动力学与药效学研究

一、研究背景与目的意义

重症恶性疟（Plasmodium falciparum）及猴疟（Plasmodium knowlesi）疟疾中急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）常见且增加死亡率。疟疾相关AKI的病理生理机制涉及疟原虫感染引发血管内溶血释放的细胞游离血红蛋白（cell-free hemoglobin, CFH），CFH耗尽结合珠蛋白（haptoglobin）和血红素结合蛋白（hemopexin）后产生亚铁血红素（ferryl heme）及球蛋白自由基（globin radicals），诱发脂质过氧化致肾损伤。临床前及部分临床研究表明，对乙酰氨基酚（Paracetamol/Acetaminophen）可通过减少ferryl heme及抑制有害globin radicals形成，减轻CFH介导的氧化性肾损伤，在脓毒症及部分恶性疟人群中显示出肾保护作用。此前一项在马来西亚knowlesi疟疾中的随机对照试验（PACKNOW试验）提示全队列未显整体肾保护，但在预设的重症、AKI及溶血亚组中见肌酐降幅更大。然而，该疾病人群中缺乏对对乙酰氨基酚暴露–效应关系的定量群体药代动力学/药效学（population pharmacokinetics and pharmacodynamics, PopPK/PD）分析。为此，研究人员利用PACKNOW试验数据，建立PopPK/PD模型，定量评估对乙酰氨基酚暴露对血清肌酐（serum creatinine, SCr）、发热清除时间（fever clearance time, FCT）、肝功能（丙氨酸氨基转移酶alanine aminotransferase, ALT）及原虫清除的影响，验证暴露–反应关系，为临床合理用药提供依据。该论文发表于《CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology》。

二、主要关键技术方法概述

研究人员基于PACKNOW试验——一项在马来西亚沙巴州开展的两臂、开放标签、随机对照研究，入组≥5岁经镜检确诊Plasmodium knowlesi单核感染住院患者，按1:1随机予口服对乙酰氨基酚1 g每6小时×72小时（干预组，n=183）或不予对乙酰氨基酚（对照组，n=189），联用标准抗疟治疗。采集密集（首剂前后0.5、1.5、2.5、4 h及每6 h至72 h等）与稀疏（入组及每6 h至72 h）血浆对乙酰氨基酚浓度，采用液相色谱串联质谱（LC–MS/MS）定量。药代动力学采用非线性混合效应模型（NONMEM 7.4），引入已发表恶性疟患者对乙酰氨基酚PK模型作为参数先验（PRIOR NWPRI），以二室一级吸收消除模型拟合，考量体重异速缩放（allometric scaling）、年龄对吸收速率常数（k_a）影响及生物利用度（F）和时间依赖性清除率变化。个体PK参数用于生成浓度–时间曲线并链接至PD模型：肌酐基线变化百分比用指数衰减达平台（exponential decay with plateau）模型，并以AUC_0–72h评估暴露效应；发热清除采用参数化时间–事件模型（time-to-event, parametric hazard model, log-logistic分布）；ALT取自然对数以log-linear模型描述；原虫清除参数（斜率半衰期slope half-life、PC₅₀–PC₉₉）与暴露指标行线性回归。逐步协变量筛选法（stepwise covariate approach）引入KDIGO分期、重症疟疾、CFH水平等。

三、研究结果

3.1 人群药代动力学（Population Pharmacokinetics of Paracetamol）

对183例患者的2435份血浆样本（18.6%密集、81.4%稀疏）分析显示，对乙酰氨基酚PK符合二室模型伴一级吸收和消除。采用恶性疟PK模型为μ先验、自由估计ω（IIV）最佳。相对生物利用度（F）具场合间变异（inter-occasion variability, IOV）且随时间显著下降，最小F为0.220（95% CI: 0.145–0.301），下降半衰期（F₅₀）10.2 h（95% CI: 6.70–16.6）。体重按异速缩放影响清除率（CL/F）和分布容积（V_C/F、V_P/F），年龄每增加1年吸收速率常数k_a降低1.9%（95% CI: 1.6–2.0）。典型群体参数：CL/F 9.80 L/h，V_C/F 53.7 L，k_a0.917 h^?1，首剂C_MAX中位9.34 mg/L，末剂C_MAX中位4.15 mg/L，AUC_0–72h中位408 mg·h/L，半衰期中位9.31 h。模型诊断及预测校正视觉预测检查（prediction-corrected visual predictive check, pcVPC）表现良好。

3.2 人群药代动力学/药效学（Population Pharmacokinetics/Pharmacodynamics of Paracetamol）

3.2.1 对肌酐的作用（Effect of Paracetamol on Creatinine）

分析372例患者2365个肌酐测定值，肌酐自基线变化百分比最符合指数衰减达平台模型。较高对乙酰氨基酚暴露显著加速肌酐下降速率（p < 0.01）：AUC_0–72h每升高10倍，肌酐下降速率常数（κ）增加25.4%（95% CI: 15.5–28.8），平均κ为0.0477 h^?1（95% CI: 0.0386–0.0502），最大肌酐降幅（plateau）均值为基线以下9.9%（95% CI: ?11.2 ~ ?7.9）。入组时KDIGO分期越高（更重AKI），plateau改善幅度越大（p < 0.001）。非重症与重症亚组均见相似趋势（非重症AUC_0–72h每10倍增使κ增26.1%，p < 0.01；重症增23.2%，因样本量小未达显著性）。表明对乙酰氨基酚暴露与肌酐更快恢复存在暴露–反应关系，且在基线肾功能不全更明显者效应更突出。

3.2.2 对发热与原虫清除时间的作用（Effect of Paracetamol on Fever and Parasite Clearance Time）

194例入组体温≥37.5℃患者（对乙酰氨基酚组102例，对照组92例）行时间–事件分析。Log-logistic风险模型最佳，并入AUC_0–72h作线性协变量显著改善拟合（p < 0.01）。FCT-A（首次体温<37.5℃时间）中，AUC_0–72h每增100 mg·h/L，退热 hazard比约增15.8%（95% CI: 4.0–28.0）；FCT-B（体温<37.5℃持续24 h时间）约增12.6%（95% CI: 2.0–25.0），证实更高暴露对应更快退热。原虫清除参数（slope half-life、PC₅₀至PC₉₉）与C_MAX、AUC_0–72h线性回归均无显著关联（p > 0.05），提示对乙酰氨基酚不影响原虫清除动力学。

3.2.3 对肝功能的作用（Effect of Paracetamol on Liver Function）

372例患者ALT动态变化用log-linear模型描述。并入AUC_0–72h于ALT斜率具显著改善（p < 0.001）。最终模型中，AUC_0–72h每增1 mg·h/L使ln(ALT)上升斜率增加0.3%（95% CI: 0.2–0.5），年龄增大及基线ALT升高减弱此斜率。虽见暴露与ALT轻度升高相关，但在研究剂量（1 g q6h × 72 h）及观测AUC范围内，所有个体预测ALT均未超过基线3倍（Hy's law阈值），无临床显著肝毒性或严重不良事件。提示标准剂量下安全性可接受。

四、讨论与结论总结

研究人员指出，本研究首次在Plasmodium knowlesi疟疾中建立了对乙酰氨基酚PopPK/PD模型，证实更高的AUC_0–72h暴露与肌酐更快下降（肾保护）及发热更快清除（解热）存在暴露–反应关系，与既往恶性疟研究中发现一致，且提示即便在非重症knowlesi疟疾中也可能具潜在获益。对乙酰氨基酚轻微升高ALT但未达肝毒性标准，不影响原虫清除。PK分析发现持续给药中暴露随时间下降，模型以时间依赖性生物利用度下降拟合更佳，机制可能与急性期肝代谢酶（UGT、SULT、CYP）受疟原虫感染影响波动有关，但本研究未直接测代谢物证实。最终结论为：本PopPK/PD分析证明对乙酰氨基酚在Plasmodium knowlesi疟疾中存在明确的暴露–反应关系——较高暴露促进肌酐下降及退热，轻微ALT升高无临床肝毒性，不影响原虫清除——支持将标准剂量对乙酰氨基酚用于重症疟疾的肾保护及解热治疗。