《Immunity, Inflammation and Disease》：Research Progress on Anti-Inflammatory Adipokine SFRP5-Mediated Lipid Metabolism and Its Potential Role in Neural Development
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目的：系统综述分泌型卷曲相关蛋白5（secreted frizzled?related protein 5，SFRP5）的结构特征及其对经典/非经典Wnt信号通路的双重调控作用，分析其与代谢紊乱的关联，并重点探讨SFRP5–脂质代谢轴在神经及视神经发育中的作用
目的：系统综述分泌型卷曲相关蛋白5（secreted frizzled?related protein 5，SFRP5）的结构特征及其对经典/非经典Wnt信号通路的双重调控作用，分析其与代谢紊乱的关联，并重点探讨SFRP5–脂质代谢轴在神经及视神经发育中的作用及机制。方法：研究人员通过系统文献检索，梳理SFRP5的分子结构、其对Wnt通路的调控作用及其与代谢失调的关系，进一步分析SFRP5通过调节小胶质细胞/星形胶质细胞介导的神经免疫微环境、髓鞘形成、突触可塑性及神经元线粒体能量稳态的具体机制，并总结当前靶向SFRP5网络的干预策略。结果：SFRP5通过塑造神经免疫微环境、促进髓鞘形成、调节突触可塑性及维持线粒体能量平衡参与中枢神经系统的正常发育。在肥胖与糖尿病状态下，SFRP5表达下调导致Wnt5a/c?Jun氨基末端激酶（c?Jun N?terminal kinase，JNK）信号过度激活，引发脂质代谢紊乱与神经炎症，其病理特征与孤独症谱系障碍、智力障碍、视神经发育不全及视网膜血管发育不良等神经发育异常疾病存在共性。SFRP5–脂质代谢轴在神经及视神经发育中发挥关键作用，其功能异常构成代谢相关疾病神经病理学改变的基础。目前已探索的治疗策略包括重组蛋白、基因治疗、小分子激活剂及针刺等，均显示出良好应用前景。结论：SFRP5–脂质代谢轴是连接代谢紊乱与神经发育异常的关键环节。未来研究应聚焦于单细胞分辨率的时空特异性解析、基因–环境互作机制阐明及高效中枢神经系统递送系统开发，从而为神经及视神经发育异常的防治提供新思路。
1 引言
神经发育是从胎儿期延续至青春期的大脑结构与功能成熟过程，其核心特征为关键期可塑性。该过程受精确分子调控，高度依赖经验输入以建立和优化功能连接，同时对外部环境极为敏感，营养状态、感染及代谢条件等因素均可对其产生不利影响。当神经发育进程受阻时，可导致神经元迁移异常、突触密度降低及神经递质系统失调，严重者符合临床诊断标准，表现为智力发育障碍、孤独症谱系障碍及注意缺陷多动障碍，其核心特征为早发性且持续存在的社交、认知或学习能力损害。值得注意的是，神经发育异常常累及视觉系统，孤独症谱系障碍患儿斜视、弱视及屈光不正的患病率显著高于普通人群，提示临床诊断的神经发育疾病与视觉系统发育可能共享早期神经发育机制异常。神经发育异常的发病机制涉及遗传、环境与代谢因素的复杂交互，近年来炎症过程的作用日益凸显，母体感染、自身免疫性疾病或代谢紊乱可触发炎症反应，已成为子代不良神经发育的重要危险因素。此外，代谢紊乱与异常神经发育的关系备受关注，脂质代谢失衡被认为是连接代谢性疾病与神经发育异常的关键环节，成为研究热点。分泌型卷曲相关蛋白5（SFRP5）是一种新型抗炎脂肪因子，作为连接炎症与代谢的关键分子，可通过拮抗Wnt5a/c?Jun氨基末端激酶（JNK）信号通路发挥抗炎作用，同时作为脂肪因子参与脂质代谢调控，并参与神经系统发育与功能维持。本综述系统梳理SFRP5介导的脂质代谢通路在神经发育及相关异常中的最新研究进展，并探讨其病理机制与转化应用前景。
2 SFRP5的分子特征与生物学功能
2.1 分子结构与表达特征
SFRP5属于分泌型卷曲相关蛋白家族，由317个氨基酸残基组成，分子量约30–40 kDa，编码基因位于染色体10q24.1。其结构包含两个关键功能域：一个是类netrin结构域，另一个是介导蛋白分泌的N端信号肽结构域；此外，富含半胱氨酸结构域（cysteine?rich domain，CRD）赋予其与Wnt配体结合的能力，从而调控Wnt信号通路并参与发育调控与成体稳态维持。SFRP5最初在视网膜色素上皮细胞和胰腺上皮细胞中被发现，2010年研究首次报道其在白色脂肪组织中高表达，揭示其作为脂肪因子的新功能。除脂肪组织外，SFRP5还表达于中枢神经系统（如下丘脑）、肝脏及胎盘等多种组织器官，提示其参与多种生理过程的调控。值得注意的是，Sfrp5基因存在多个显著影响功能的突变位点，例如rs10748709位于基因启动子区，与葡萄糖代谢存在关联趋势，可能影响基因转录效率；临床研究显示SFRP5是胰岛素敏感性的关键调节因子，其表达水平受遗传背景精细调控，启动子区变异可能通过影响Sfrp5表达水平导致个体间葡萄糖代谢差异。另一关键突变位点rs7072751位于基因调控区，其次要等位基因与肥胖男性总腹部脂肪及皮下脂肪增加显著相关，推测可能通过改变周围序列的转录因子结合能力发挥作用。
2.2 Wnt信号通路的调控机制
Wnt基因家族的发现可追溯至1982年，首个成员Int1被鉴定为小鼠乳腺肿瘤病毒的整合位点，因与果蝇wingless基因同源而被统称为Wnt基因。Wnt基因编码的Wnt蛋白家族通过与细胞膜上的卷曲受体家族结合启动复杂的细胞内信号级联，最终调控靶基因的转录激活或转录后翻译。Wnt信号通路包括经典Wnt/β?连环蛋白（β?catenin）信号通路以及Wnt/Ca2+、Wnt/JNK等非经典通路，其启动依赖于细胞外Wnt配体与跨膜卷曲受体的结合。SFRP5作为内源性拮抗剂，其富含半胱氨酸结构域与卷曲受体高度同源，能够竞争性结合Wnt配体，阻断通路激活。在经典Wnt/β?catenin通路中，SFRP5竞争性结合Wnt配体使卷曲受体无法被激活，从而不能招募胞质内蓬乱蛋白（Disheveled）启动下游信号转导；此时由Axin、腺瘤性息肉病蛋白（adenomatous polyposis coli protein，APC）和糖原合成酶激酶?3β（glycogen synthase kinase?3β，GSK3β）组成的降解复合物保持活性，持续磷酸化胞质内β?catenin，磷酸化的β?catenin经泛素化后通过蛋白酶体途径降解，阻止其在胞质内稳定积累及向核内转位，进而抑制其与T细胞因子/淋巴增强因子（T?cell factor/lymphoid enhancer factor，TCF/LEF）家族转录因子形成转录复合物，抑制下游靶基因转录激活。在非经典Wnt通路中，SFRP5竞争性结合Wnt5a等配体，阻断其与卷曲受体的偶联及G蛋白激活。正常情况下，Wnt5a与卷曲受体结合后激活相关G蛋白，进而激活磷脂酶C（phospholipase C，PLC），后者水解膜磷脂酰肌醇?4,5?二磷酸（phosphatidylinositol 4,5?bisphosphate，PIP2）生成第二信使三磷酸肌醇（inositol trisphosphate，IP3）和二酰甘油（diacylglycerol，DAG）；IP3作用于内质网上的IP3受体促进胞内钙离子释放，DAG则激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），启动下游信号分子级联。SFRP5通过阻断Wnt5a与卷曲受体结合，抑制上述信号事件的发生，从而抑制非经典通路激活。此外，在非经典Wnt/JNK通路中，Wnt5a与卷曲受体结合后通过蓬乱蛋白激活小G蛋白（RhoA和Rac1），进而启动丝裂原活化蛋白激酶激酶（MLK和MKK4/7）介导的激酶级联，最终导致JNK磷酸化激活；激活的JNK转位至细胞核，调控c?Jun和激活蛋白1（activator protein 1，AP?1）等转录因子活性，影响神经炎症、突触可塑性和神经元分化相关的基因表达程序。SFRP5作为Wnt信号的内源性拮抗剂，可通过其富含半胱氨酸结构域竞争性结合Wnt5a，阻断其与卷曲受体相互作用，从而抑制JNK激活。鉴于JNK信号在神经干细胞维持、神经元分化及神经炎症调控中的关键作用，SFRP5抑制非经典Wnt/JNK通路的能力可能是其在神经发育中发挥保护作用的核心机制之一。综上，SFRP5通过竞争性结合Wnt配体，同时抑制经典Wnt/β?catenin通路和非经典Wnt通路，这种双重抑制作用使其成为Wnt信号的关键负调控因子，其功能失调可导致代谢紊乱相关的细胞增殖、分化及迁移异常。
3 SFRP5的抗炎功能
SFRP5的抗炎功能主要通过拮抗Wnt5a/JNK信号通路实现，在多种炎症性疾病中发挥保护作用。在急性炎症性疾病中，SFRP5的保护作用尤为突出。心肌缺血再灌注损伤指血流恢复后触发的过度炎症反应，进一步加剧组织损伤，巨噬细胞介导的炎症在其中起关键作用。研究发现，SFRP5敲除小鼠在心脏缺血再灌注损伤后，梗死区Wnt5a阳性巨噬细胞浸润增加，炎性细胞因子及趋化因子基因表达增强；野生型小鼠虽也出现心脏损伤与炎症反应，但严重程度显著低于敲除小鼠，表明SFRP5通过拮抗Wnt5a/JNK信号通路抑制巨噬细胞介导的炎症反应，发挥心脏保护作用。脓毒症是由严重感染引起的全身炎症反应综合征，可导致多器官衰竭。研究发现脓毒症患者血清SFRP5水平显著低于健康人群，且降低程度与疾病严重程度密切相关，提示SFRP5水平下降可能导致Wnt5a介导的促炎信号增强，加剧全身炎症状态；值得注意的是，脓毒症患者治疗后第一周SFRP5水平恢复，提示炎症状态缓解可能与SFRP5/Wnt5a系统平衡重建相关。在局部慢性炎症疾病中，SFRP5同样发挥关键调控作用。牙周炎是由细菌感染引起的局部慢性炎症，导致牙周组织破坏和牙槽骨吸收。健康牙龈组织中SFRP5表达占主导，而牙周炎病变中Wnt5a表达显著升高、SFRP5表达相对下降；临床研究显示，伴牙周附着丧失的重度牙周炎患者血清SFRP5水平显著低于健康对照或无牙周附着丧失患者。SFRP5的抗炎作用在牙周炎小鼠模型中得到进一步验证，局部给予重组SFRP5蛋白可显著抑制牙龈组织炎症、减少牙槽骨吸收及破骨细胞数量。骨关节炎是以关节软骨退行性改变为主的慢性关节病，炎症反应在疾病进展中起重要作用，中性粒细胞释放的细胞外囊泡可上调软骨细胞中SFRP5表达，从而抑制软骨分解代谢；动物实验证实，关节腔内注射重组SFRP5可有效减轻实验性骨关节炎的关节软骨退变。类风湿关节炎中，SFRP5同样表现出强效抗炎特性，过表达SFRP5可抑制类风湿关节炎滑膜成纤维细胞产生多种促炎细胞因子和趋化因子，同时降低环氧合酶?2和基质金属蛋白酶?9的表达，而敲低SFRP5则加剧这些炎症介质的产生。综上，SFRP5通过拮抗Wnt5a/JNK信号通路在多种炎症性疾病中发挥抗炎作用，从急性炎症到局部慢性炎症，SFRP5表达水平与疾病严重程度呈负相关，其保护机制体现为抑制巨噬细胞浸润、减少促炎细胞因子产生等方面；脓毒症患者SFRP5水平随病情好转而恢复，表明其与炎症状态存在动态关联，共同凸显了SFRP5在炎症调控中的关键作用。
4 SFRP5对能量代谢的调控
4.1 SFRP5介导的葡萄糖代谢调控
SFRP5主要通过拮抗非经典Wnt5a通路，抑制下游JNK激活，减少炎性细胞因子产生，改善胰岛素受体底物?1（insulin receptor substrate?1，IRS?1）的磷酸化状态，从而增强胰岛素信号传导，维持葡萄糖稳态。人群研究提供了上述机制的多层次临床证据：一项青少年研究发现，低血浆SFRP5水平是空腹血糖升高的独立危险因素，且在校正多种混杂因素后仍显著相关；另一项老年人群研究也发现SFRP5水平与空腹血糖呈负相关，表明该关联存在于不同年龄组；此外，在合并2型糖尿病的心力衰竭患者中，SFRP5与不良预后呈显著负相关，其水平每升高一倍，风险降低31%，凸显了SFRP5在葡萄糖代谢紊乱背景下的重要调控作用。高糖条件下，SFRP5表达下降加剧神经酰胺蓄积，可能通过激活蛋白激酶C（PKC）通路触发轴突变性；轴突变性是糖尿病视网膜病变、青光眼等眼科疾病的核心理病理事件，提示SFRP5也可能通过调控视网膜神经节细胞轴突稳态参与高糖诱导的神经损伤。此外，妊娠早期血清SFRP5水平下降早于血糖的临床升高，提示SFRP5可能是葡萄糖稳态紊乱的早期事件，可作为葡萄糖代谢异常的敏感生物标志物。动物实验进一步阐明了SFRP5调控葡萄糖代谢的分子基础：在肥胖和糖尿病前期小鼠中，过表达SFRP5加重高血糖和糖耐量受损，而抗SFRP5单克隆抗体治疗可改善这些表型，提示在此类病理状态下SFRP5充当葡萄糖代谢的负调控因子。值得注意的是，人群研究显示SFRP5水平降低与血糖升高相关，而动物实验显示过表达SFRP5加重高血糖，这种看似矛盾的结果恰恰说明SFRP5作为葡萄糖稳态的调节因子，其水平必须维持在适当范围内，过高或过低均可能破坏葡萄糖平衡，因此SFRP5并非单纯的保护或有害因子，而是维持葡萄糖稳态的关键调控分子。
4.2 SFRP5介导的脂质代谢调控
SFRP5通过抑制Wnt信号通路对脂质代谢发挥双重调控作用。一方面，SFRP5抑制经典Wnt/β?catenin信号通路，解除其对脂肪生成的抑制，促进前脂肪细胞向成熟脂肪细胞分化，从而增加脂肪组织的脂质储存能力；另一方面，SFRP5抑制脂肪细胞中的Wnt信号，下调过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α（PGC1α）和线粒体转录因子A等线粒体功能调节因子的活性，从而抑制线粒体氧化代谢，减少耗氧量，促进脂质储存和细胞肥大。这种双重作用既增加了脂肪细胞的脂质储存能力，又降低了其自身能量消耗，形成一种高效的脂质代谢模式，在能量过剩条件下维持全身代谢稳态。临床研究发现，肥胖儿童和青少年的脂肪组织中SFRP5 mRNA表达水平显著升高，经过1年的生活方式干预后SFRP5水平下降，且该变化与代谢改善相关，提示其表达水平与肥胖严重程度密切相关；此外，在老年人群中，低SFRP5水平与动脉僵硬度增加显著相关，提示SFRP5水平下降可能导致脂质代谢紊乱及血管功能受损。动物实验进一步揭示，SFRP5敲除小鼠抵抗饮食诱导的肥胖，其机制在于SFRP5缺失解除对Wnt信号的抑制，导致脂肪细胞线粒体氧化代谢增强、耗氧量增加，摄入的能量更易被消耗而非储存，从而降低脂质蓄积能力，证实SFRP5通过抑制Wnt信号通路在脂肪组织能量代谢和脂质储存中发挥关键调控作用。此外，SFRP5对肝脏脂质代谢也具有重要影响：在微囊藻毒素?LR诱导的肝脏脂质代谢紊乱小鼠模型中，SFRP5表达下降，而过表达SFRP5可减轻肝脏炎症和脂质代谢异常；非酒精性脂肪肝病患者中，单纯性脂肪肝阶段肝SFRP5表达代偿性升高，但进展为非酒精性脂肪性肝炎后表达下调，这种动态变化提示SFRP5可能在脂肪肝疾病早期发挥保护作用，而在晚期阶段功能失调。上述证据从正反两方面共同证实了SFRP5在促进脂质储存中的核心功能：肥胖儿童脂肪组织中SFRP5表达代偿性升高是扩大脂质储存能力的适应性反应；SFRP5敲除小鼠因解除Wnt信号抑制而增强线粒体氧化代谢，从而抵抗肥胖；非酒精性脂肪肝中SFRP5表达先升后降的动态变化进一步印证了其响应脂质状态变化的调控作用。综上，SFRP5整合葡萄糖和脂质代谢，是维持能量稳态的关键分子，其水平需维持在适当范围内，过高或过低均可能破坏能量平衡，这一特性赋予SFRP5作为代谢性疾病生物标志物和治疗靶点的潜力。
5 SFRP5在神经系统中的多重作用：从发育到保护
5.1 SFRP5与神经发育
近年研究表明，SFRP5在神经系统中广泛表达，参与神经发生和突触发生的调控。神经发生是神经干细胞增殖分化产生新生神经元的过程，对大脑正常发育和哺乳动物功能连接的建立至关重要。研究人员利用马尔可夫链计算方法分析神经干细胞单细胞转录组数据，鉴定出Sfrp5是老年小鼠激活态神经干细胞中特异性高表达的基因之一；体内实验进一步发现，使用抗SFRP5中和抗体抑制SFRP5可显著减少老年小鼠脑内标记滞留细胞的数量，提示SFRP5在维持神经干细胞稳态中发挥重要作用。突触发生是神经网络构建的基础，对学习、记忆等高级脑功能至关重要。Wnt信号通路在中枢突触发生中起重要作用，Wnt7a可诱导突触蛋白聚集并促进小脑小球突触形成，其突变小鼠表现为突触发生延迟；此外，Wnt信号促进轴突重塑和突触蛋白募集，增加突触前膜蛋白突触素1的表达，影响突触发生和正常功能。作为Wnt信号的内源性拮抗剂，推测SFRP5可能通过调控Wnt信号参与突触可塑性的精细调节，进而影响突触可塑性相关分子的表达。研究团队既往工作与此机制高度一致：在丙戊酸诱导的孤独症模型大鼠中，观察到海马SFRP5蛋白表达较正常组显著升高，伴随Wnt通路蛋白被明显抑制，而针刺干预后其表达水平显著恢复；透射电镜结果显示，模型组海马神经元突触前膜和后膜结构模糊甚至破坏，突触小泡数量减少且明显受损，针刺干预后突触超微结构损伤显著改善，表现为突触膜结构更清晰、突触小泡数量增加。结合上述SFRP5在神经发生和突触发生中的调控作用，推测针刺可能通过调节SFRP5介导的Wnt信号通路影响突触结构重塑，从而改善孤独症模型大鼠的行为表现，为进一步理解SFRP5在神经发育中的功能及其作为针刺治疗靶点的潜力提供了新的实验证据。
5.2 SFRP5对神经免疫微环境的调控
小胶质细胞是中枢神经系统的关键免疫调节细胞，其极化状态在炎症反应和修复过程中起核心作用。既往研究表明，M1型小胶质细胞主要参与促炎反应，M2型则参与抗炎效应和组织修复。Wnt5a是调控小胶质细胞极化的关键因子，可诱导小胶质细胞向促炎M1表型转化；M1极化状态下，小胶质细胞释放肿瘤坏死因子?α、白细胞介素?6和白细胞介素?1β等多种促炎细胞因子，这些炎症因子不仅直接抑制神经干细胞的增殖和分化，还会干扰突触修剪的正常进程，影响神经环路的精确建立。作为Wnt5a的内源性拮抗剂，SFRP5竞争性结合Wnt5a，有效抑制小胶质细胞过度激活，减轻神经炎症，为神经发生提供有利的微环境。近期研究进一步阐明了Wnt5a信号通路在小胶质细胞免疫调控中的核心作用：研究人员构建靶向神经干细胞来源的细胞外囊泡递送系统，发现该纳米药物可有效抑制WNT5a信号通路，促进小胶质细胞从促炎M1表型向抗炎M2表型转化，显著降低炎症因子表达并恢复神经调节蛋白水平，明显改善疼痛相关行为及神经损伤的组织病理学表现；该研究不仅证实了Wnt5a信号通路在调控小胶质细胞极化中的核心地位，也为靶向该通路治疗神经炎症性疾病提供了新策略。星形胶质细胞也参与代谢应激下的神经炎症调控，是中枢神经系统中Wnt5a的重要来源之一。研究人员利用免疫组化技术首次证实，成年小鼠脑内星形胶质细胞高表达Wnt5a蛋白，为星形胶质细胞与小胶质细胞的信号通讯提供了分子基础；研究进一步发现，星形胶质细胞来源的Wnt5a作用于邻近小胶质细胞，诱导其向促炎表型转化，具体表现为诱导型一氧化氮合酶、环氧合酶?2、多种细胞因子和趋化因子的表达上调，共同放大神经炎症反应。作为Wnt5a的内源性拮抗剂，SFRP5竞争性结合Wnt5a，阻断其对星形胶质细胞和小胶质细胞的激活，从而抑制神经炎症的级联放大效应，维持神经元功能稳定。
5.3 SFRP5在外周神经系统中的作用
在外周神经系统中，SFRP5通过调控神经脂质微环境影响外周神经功能。外周神经损伤是常见疾病，长期以来是神经科学研究的热点，脂质代谢异常已被认为是遗传性和获得性周围神经病的核心病理特征。外周神经损伤后，瓦勒变性是神经修复过程中的特征性病理阶段，施万细胞在此过程中与周围多种细胞发生复杂相互作用；坏死的轴突和髓鞘碎片被巨噬细胞分解吞噬后，施万细胞增殖形成通道，引导再生轴突长入远端残端。Wnt5a通过非经典信号通路显著影响施万细胞的增殖和再生能力，研究发现沉默Wnt5a基因可导致施万细胞中髓鞘相关糖蛋白表达显著升高，而髓鞘相关糖蛋白作为重要的髓鞘成分蛋白，异常过表达可能抑制轴突再生并破坏髓鞘脂质稳态。鉴于SFRP5表达下降会导致Wnt5a信号过度激活，推测这可能破坏施万细胞的脂质稳态，从而影响髓鞘形成和维持。
6 SFRP5?脂质代谢轴在神经发育中的病理机制
6.1 代谢紊乱与神经发育的关联
脂质代谢在神经系统中发挥关键作用。脂滴作为中性脂质储存的主要细胞器，广泛存在于神经元和神经胶质细胞中，源于内质网中甘油三酯和胆固醇酯的合成。细胞内脂质稳态通过调节能量供应、对抗氧化应激和维持膜结构稳定性等机制，参与维持线粒体功能并减少活性氧蓄积。游离脂肪酸若不能及时酯化储存于脂滴中，可导致脂毒性，引起线粒体功能障碍、内质网应激和氧化损伤。阿尔茨海默病动物研究发现，脂滴异常蓄积与淀粉样斑块和α?突触核蛋白聚集密切相关，导致认知能力下降；此外，脂质过氧化产生的活性氧可进一步破坏神经元膜完整性，加剧神经炎症和凋亡。越来越多的证据表明，代谢紊乱与不良神经发育结局显著相关。母体肥胖和妊娠期糖尿病与子代孤独症谱系障碍、注意缺陷多动障碍和智力障碍的风险增加密切相关。高脂高糖饮食不仅改变母体代谢状态，还影响胎盘功能和胎儿发育环境，干扰胎儿神经系统正常发育。多项流行病学研究将母体代谢紊乱确定为子代不良神经发育的重要危险因素：超重和肥胖母亲中，产后低密度脂蛋白浓度每降低一个标准差，子代孤独症谱系障碍风险增加54%；最低低密度脂蛋白组的子代孤独症谱系障碍风险约为最高组的4.6倍。一项多中心研究进一步探讨了孕前体重和妊娠期体重增长与子代神经发育的关联，结果显示母体孕前肥胖与子代孤独症谱系障碍风险呈正相关，值得注意的是，较高的妊娠期体重增长与孤独症谱系障碍风险的关联更强，最高五分位组的风险比较中间组增加58%，提示母体脂质代谢紊乱可能通过干扰胎儿神经发育过程中的胆固醇供应增加子代孤独症谱系障碍风险，为神经发育异常潜在致病因素提供了新的视角。在此过程中，SFRP5作为连接代谢状态与神经发育的关键分子，可能通过其表达和功能的变化介导这一风险。动物研究显示，高脂饮食可显著降低下丘脑中SFRP5的表达，同时增加下丘脑炎症和氧化应激；实验中C57BL/6孕鼠从妊娠第1天开始接受高脂饮食干预，对照组予正常饮食，结果显示与对照组相比，高脂饮食组子代下丘脑SFRP5 mRNA表达显著降低42%，蛋白表达水平也下降38%，同时下丘脑组织炎性细胞因子肿瘤坏死因子?α和白细胞介素?6水平显著升高，氧化应激标志物丙二醛含量增加1.7倍；在发育关键期，此类改变可能通过改变神经发生、突触发生及神经网络建立，导致持续性神经功能障碍。
6.2 信号通路交互作用与神经发育
作为分泌型卷曲相关蛋白家族成员，SFRP5不仅通过其富含半胱氨酸结构域拮抗Wnt蛋白与卷曲受体的结合，从而调控经典Wnt/β?catenin通路，还广泛参与非Wnt依赖性信号通路，形成复杂的调控网络。研究表明，SFRP5参与调控Hedgehog信号通路活性，Hedgehog信号作为主导神经管背腹轴模式化的关键形态发生素，其梯度分布直接决定运动神经元和中间神经元的命运特化；近期光遗传学研究表明，音猬因子（Shh）的浓度梯度和暴露时长共同调控腹侧神经管细胞命运的定向分化，SFRP5可能通过调节Hedgehog配体的稳定性或其与受体Ptch1的相互作用，间接影响神经管模式化的建立。此外，SFRP5在代谢调控与神经营养因子信号通路中的作用日益受到关注。研究显示，高脂饮食等代谢应激可抑制脑内脑源性神经营养因子的表达，从而损害突触可塑性，导致认知能力下降；值得注意的是，SFRP5作为具有抗炎特性的脂肪因子，可能通过改善外周和中枢神经系统的代谢微环境、抑制脂肪组织中Wnt5a/JNK炎症通路，间接上调脑源性神经营养因子的表达和分泌；脑源性神经营养因子进而激活其特异性受体TrkB，在支持神经元存活、促进分化及维持突触功能方面发挥重要作用。
6.3 SFRP5?脂质代谢失衡对神经发育的影响
SFRP5表达异常可能通过多种机制干扰神经发育进程。首先是髓鞘形成受损：SFRP5表达下调可诱导少突胶质细胞脂质代谢紊乱，影响胆固醇和鞘磷脂的生物合成，这两种脂质是髓鞘结构和功能的关键组分，其代谢异常直接损害髓鞘的正常形成和稳定性；髓鞘异常进一步导致神经冲动传导速度下降和神经网络同步性受损，与不良神经发育结局中常见的认知缺陷和行为异常密切相关；此外，SFRP5可能通过影响Wnt信号通路调控少突胶质前体细胞向成熟少突胶质细胞的分化过程，从而损害髓鞘修复和再生能力。其次是突触可塑性改变：Wnt信号通路参与调控突触发生和可塑性，作为Wnt信号通路的关键调节因子，SFRP5表达异常导致Wnt信号失调，影响突触蛋白合成、树突棘形态及神经递质受体转运，从而改变突触功能；研究表明，Wnt5a异常升高会损害海马长时程增强，影响学习记忆功能。第三是线粒体能量代谢失调：SFRP5表达异常可能诱导脂质代谢紊乱，导致线粒体内长链脂肪酸β氧化受损、活性氧生成增加及ATP合成效率下降，造成神经元能量供应不足；神经发育异常个体常伴有线粒体功能障碍，SFRP5?Wnt5a信号轴可能影响线粒体生物发生和氧化代谢功能；此外，SFRP5缺乏可能解除对Wnt/JNK通路的抑制，加剧氧化应激和神经炎症，进一步破坏神经元能量稳态，最终导致突触传递缺陷和神经网络功能障碍。第四是视网膜血管发育异常：Wnt信号通路在眼血管形态发生中起关键作用，参与玻璃体血管消退和视网膜血管网络形成等过程；Wnt信号组分的功能缺失突变可导致Norrie病和家族性渗出性玻璃体视网膜病变等遗传性眼病，而Wnt信号异常升高则可能与早产儿视网膜病变等病理性眼新生血管密切相关；作为Wnt信号的内源性拮抗剂，SFRP5表达异常可能干扰Wnt信号稳态，影响视网膜血管的正常发育和维持，从而导致与神经发育异常相关的视觉并发症。
7 SFRP5的治疗潜力与未来方向
7.1 基于SFRP5的治疗策略
鉴于SFRP5在代谢和神经保护中的重要作用，增强SFRP5信号已成为多种疾病的潜在治疗策略。一是重组SFRP5蛋白治疗：在SFRP5表达降低的疾病（如糖尿病周围神经病变）中，补充外源性SFRP5可恢复其生理功能；全身性给予重组SFRP5蛋白可中和过度活跃的Wnt5a信号，减轻炎症反应和胰岛素抵抗，从而改善神经传导功能并延缓神经病变进展。反之，在SFRP5过表达的疾病（如年龄相关性神经再生障碍）中，使用SFRP5特异性抗体可有效阻断其与Wnt配体的结合，解除对Wnt信号通路的抑制，促进神经干细胞激活和损伤修复。然而，蛋白大分子透过血脑屏障能力差仍是中枢神经系统疾病治疗的主要挑战，开发高效的中枢递送系统（如纳米颗粒载体和外泌体封装技术）对推进临床转化至关重要。二是小分子激活剂：小分子化合物因其良好的药代动力学特性具有独特优势，通过高通量筛选鉴定的小分子可促进内源性SFRP5表达或增强其与Wnt5a的结合亲和力；值得注意的是，罗格列酮和二甲双胍等经典胰岛素增敏剂已被证明可通过激活PPARγ等通路显著上调脂肪组织和肌肉中的SFRP5表达，这可能是其改善代谢和神经网络功能的有益机制之一。三是基因治疗：基于病毒载体的基因治疗为调控SFRP5表达提供了长期解决方案，利用组织特异性启动子，重组腺相关病毒血清型可介导SFRP5基因在中枢神经系统中长期稳定表达，在治疗慢性代谢疾病和神经退行性疾病方面前景广阔；特别是将SFRP5基因靶向递送至能量代谢中枢，可能通过调节全身能量稳态和胰岛素敏感性，对肥胖、2型糖尿病及其神经系统并发症发挥广泛而持久的保护作用。四是生活方式干预：热量限制和规律有氧运动已被多项研究证实可显著上调白色脂肪组织和下丘脑中SFRP5的表达水平，这很可能与其改善慢性低度炎症和提高胰岛素敏感性的能力密切相关；更重要的是，生命早期是代谢编程的关键窗口期，在孕期和哺乳期实施科学的营养干预也可能通过影响SFRP5表达水平降低子代不良神经发育结局的风险，为疾病预防提供了极具潜力的公共卫生策略。五是针刺干预：针刺作为一种安全无创的非药物干预手段，在调节SFRP5信号通路方面展现出独特潜力；研究团队既往工作表明，针刺可能通过恢复SFRP5/Wnt信号通路的平衡发挥神经保护作用；与药物干预相比，针刺具有多靶点调控和副作用小的优势，尤其适用于发育性中枢神经系统疾病的干预。
7.2 未来研究方向
尽管近年来关于SFRP5在脂质代谢和神经发育中作用的研究取得显著进展，但其表达和功能在不同神经发育阶段、脑区及特定细胞类型中的时空特异性仍不明确。关键在于，作为Wnt信号通路的拮抗剂，SFRP5的最终效应可能高度依赖于发育阶段、细胞微环境及与其他信号通路的交互作用。因此，未来研究应采用单细胞转录组学、空间转录组学和细胞类型特异性遗传操作技术，在单细胞分辨率下系统解析SFRP5在神经发生、突触发生和髓鞘形成过程中的动态调控网络，阐明其作用的细胞异质性和时空特异性。其次，SFRP5基因多态性与环境因素交互作用在不良神经发育结局易感性中的作用值得深入探究。这类遗传变异如何与母体代谢紊乱、围产期炎症等环境暴露协同调控子代神经发育结局尚不清楚，迫切需要大规模前瞻性队列流行病学研究结合多模态表观遗传学分析，阐明妊娠期代谢应激影响子代SFRP5基因甲基化修饰和表达调控的跨代机制。此外，SFRP5介导的代谢?神经轴在神经发育及相关异常中的网络调控机制亟待通过整合多组学方法阐明。单一层面的分析已不足以全面揭示SFRP5在脂质代谢重编程、神经免疫互作和线粒体能量代谢中的核心作用，未来研究应整合基因组、表观基因组、蛋白质组和代谢组数据，构建SFRP5相关信号通路的系统生物学模型，从而识别可供干预的关键节点，为精准靶向治疗提供理论基础。在治疗策略的转化研究方面，如何将SFRP5靶向制剂高效、安全地递送至中枢神经系统仍是核心技术瓶颈。蛋白大分子透过血脑屏障能力差限制了重组SFRP5蛋白在神经系统疾病中的应用，开发脑靶向纳米递送系统、外泌体载体或基于腺相关病毒的基因治疗策略，对推动SFRP5相关干预措施走向临床转化至关重要。此外，针刺等非药物干预调节SFRP5信号通路的机制值得进一步研究，未来应结合神经环路示踪、化学遗传学和光遗传学技术，阐明针刺介导SFRP5信号调控的具体神经环路和分子基础，为其作为神经发育异常辅助治疗手段提供更坚实的理论支撑。
8 结论
本综述系统梳理了SFRP5作为Wnt信号通路关键负调控因子的多重功能，明确了其在抗炎调控（通过抑制巨噬细胞和微胶质细胞过度激活）、能量代谢（通过动态维持胰岛素敏感性和脂质稳态）及神经系统发育（通过调控神经干细胞稳态、突触可塑性和髓鞘形成）中的核心作用。SFRP5表达异常可能参与神经发育异常的发生，其通过髓鞘形成受损、突触可塑性改变及线粒体能量代谢失调等机制，经由免疫?代谢失衡与孤独症谱系障碍等疾病存在潜在关联。靶向SFRP5/Wnt5a信号通路的干预策略兼具抗炎与代谢调控双重潜力，重组蛋白治疗、小分子激活剂和基因治疗等方法展现出广阔的临床应用前景。未来研究应聚焦于阐明其时空表达特异性、在特定免疫细胞亚群中的作用机制及高效中枢递送系统的开发，从而为神经发育异常的精准防治提供新靶点。
