综述：糖尿病隐性心肌缺血中的微血管功能障碍与神经血管信号传导障碍

《Molecular Catalysis》：Microvascular dysfunction and neurovascular signalling impairment in diabetic silent myocardial ischemia

　　

哈里什·卡鲁皮亚·拉贾塞卡兰

印度泰米尔纳德邦哥因巴托尔卡拉伊纳尔·卡鲁纳尼迪技术学院生物技术系

摘要

糖尿病隐性心肌缺血是一种在临床上常被忽视但极具生命危险的心血管并发症，其特点是心肌灌注功能受损却无明显症状。这一现象由两大病理机制共同导致：冠状微血管功能障碍以及心神经信号传导紊乱。慢性高血糖会引发氧化应激、晚期糖基化终产物积累以及内皮细胞和平滑肌细胞的线粒体功能异常，这些因素共同降低了一氧化氮的生物利用度、冠状动脉血流储备以及毛细血管的完整性。同时，糖尿病引起的周围神经病变和自主神经病变会削弱痛觉传递并破坏神经与血管的连接，从而降低对缺血性疼痛的感知能力。在分子层面，胰岛素受体、血管紧张素II type 1受体、Toll样受体4、AMP激活的蛋白激酶以及瞬时受体电位通道的信号传导异常会持续引发内皮损伤、血管炎症和神经功能紊乱。尤为重要的是，有新的研究证据表明，线粒体活性氧过量产生、线粒体生物合成障碍以及线粒体动态变化是连接这两大病理机制的关键环节。本文在全新的统一框架下整合了当前的相关机制研究，提出了包括尿8-OHdG、NT-proBNP、心率变异性指标以及心脏PET/CMR检测所得的冠状动脉血流储备在内的潜在生物标志物，同时还指出了包括线粒体定向抗氧化剂、SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂、TLR4拮抗剂以及TRPV1调节剂在内的可干预治疗靶点。此外，本文还提出了可供验证的机制假说以及未来转化研究的方向，旨在为高危糖尿病患者的早期诊断和疾病干预提供帮助。

引言

糖尿病心血管疾病给全球带来了巨大的负担，且这一负担还在不断加重。糖尿病患者的 myocardial ischemia尤其隐蔽，因为很大比例的缺血事件并不会出现胸痛或其他典型的先兆症状，这种现象被称为隐性心肌缺血（SMI）（Vinik等人，2013年；Pop-Busui等人，2017a、2017b年；Norhammar等人，2018年；Spallone等人，2019a、2019b年；Ceriello，2019年；Cosentino等人，2020年）。无症状的表现使得疾病的诊断和干预被推迟，从而导致这类患者出现更为严重的不良心血管结局。越来越多的证据表明，糖尿病隐性心肌缺血的核心存在两种相互关联的病理过程：一是会降低心肌氧气供应的冠状微血管功能障碍，二是会消除缺血临床预警的心神经信号传导紊乱（Forbes和Cooper，2013a、2013b年；Sena等人，2013年；Jia等人，2018年）。尽管人们对这两种病理过程已经有了较为详细的了解，但它们之间的机制联系，尤其是线粒体功能异常作为共同病理节点的关键作用，尚未被整合到一个连贯的、可用于实际应用的框架之中。

此前的综述分别介绍了导致冠状微血管功能障碍和自主神经病变的途径。而本文则提出了一种统一的机制模型，即慢性高血糖引发的线粒体活性氧过量产生是导致内皮功能衰竭和神经退化的共同上游诱因，正是这种双重脆弱性构成了糖尿病隐性心肌缺血的特点。基于这一框架，我们提出了具体的、可验证的假说，以及用于早期风险分层的潜在生物标志物，并明确了不同优先级的治疗靶点。我们的研究结论得到了近期关于糖尿病心血管疾病中线粒体靶点研究的文献支持（Pu等人，2025a、2025b年；Zhang等人，2025a、2025b年；García-Pe?a等人，2024年；Wang等人，2025年；Li等人，2024年；Pu X等人，2024年；Wang等人，2024b年；Zhang等人，2024年；Wang等人，2024b年；Feng等人，2024年；Pang等人，2024a、2024b年；Shi等人，2025年；Chang等人，2024a、2024b年）。

章节节选

糖尿病中的微血管功能障碍

微血管功能障碍是糖尿病的主要并发症之一，也是增加心血管疾病风险的重要因素。持续的高血糖会引发一系列代谢和生化紊乱，这些紊乱会打破内皮的稳态，损害微血管的结构完整性，最终导致亚临床层面的心肌缺血（Forbes和Cooper，2013a、2013b年；Sena等人，2013年；Bagi等人，2017年；Hinkel等人，2017年）。这一过程的起始因素主要是

线粒体功能异常：核心机制节点

糖尿病冠状微血管功能障碍中一个至关重要但此前未被充分重视的方面，就是线粒体功能异常所起的核心作用。心脏线粒体通常通过氧化磷酸化作用为心肌提供超过90%的ATP，但高血糖会严重干扰其功能。过量的葡萄糖摄入会超出线粒体电子传递链的处理能力，从而导致电子泄漏以及线粒体活性氧过量产生——其中大部分是来自电子传递链复合体I和III的超氧化物（Pu等人，2025a、2025b年；Zhang等人，2025a年，Zhang等人，

冠状微血管损伤

与糖尿病相关的冠状微血管功能障碍主要影响调控心肌血流分布的冠状小动脉和毛细血管，这与宏观血管冠状动脉疾病所表现的冠脉狭窄有所不同。糖尿病患者即使没有冠脉阻塞，其冠状动脉血流储备也可能明显下降，且在代谢需求增加时也无法适当增加冠状动脉血流量（Kibel等人，2016年；Sorop等人，2018年；Taqueti和Di Carli，2018年）。这种

糖尿病中的神经血管信号传导紊乱

神经血管信号传导是心肌缺血损伤被感知为疼痛，并进而引发保护性行为反应和血流动力学变化的生理基础。在糖尿病中，这一生理基础会逐渐遭到破坏。高血糖引发的氧化应激、AGE-RAGE信号通路激活以及神经炎症会导致外周感觉神经纤维和自主神经纤维的轴突退化、髓鞘脱落以及神经传导速度下降（Vinik等人，2013年；Spallone等人，2019a年

微血管和神经血管功能障碍的分子机制

多种相互关联的信号传导通路会引发糖尿病隐性心肌缺血所特有的内皮功能异常、代谢紊乱以及神经功能紊乱。重要的是，这些通路并非相互独立，而是形成了一个相互关联的网络，其中高血糖引发的线粒体应激是整个网络的共同上游诱因（Aroor等人，2018a、2018b年；Beckman和Creager，2016a、2016b年）。下面将分别介绍这些独立的通路异常，它们的相互作用关系则在图1中展示

用于早期检测的候选生物标志物

目前还没有任何经过验证的单一生物标志物能够可靠地实现糖尿病隐性心肌缺血的早期检测。不过，基于本文提出的统一机制框架，采用多模式生物标志物策略，整合氧化线粒体应激、心脏壁应力、微血管功能、自主神经功能以及神经炎症相关的标志物，才是最具科学依据的检测方法。表2总结了各类候选生物标志物及其背后的机制依据和治疗意义。

机制假说1：

临床意义与诊断挑战

由于传统基于症状的筛查方法以及静息心电图对于没有缺血性疼痛的糖尿病患者来说并不适用，因此糖尿病隐性心肌缺血在临床上面临着较高的检测难度。常规的冠状动脉造影虽然可以检测出冠脉狭窄，但却无法发现导致糖尿病隐性心肌缺血的小血管病变。要想准确诊断，就需要采用更先进的检查方法——心脏磁共振灌注成像、正电子发射断层扫描心肌血流储备评估以及多普勒超声心动图检测冠状动脉血流储备等

治疗靶点与干预措施

统一的机制框架明确了多个可以通过药物干预来打破糖尿病隐性心肌缺血恶性循环的节点。表3汇总了主要的干预靶点、相关药物、作用机制以及目前的证据水平。在列出的各种治疗策略中，SGLT2抑制剂是目前最具应用前景的方案，它在III期试验中已经显示出能够降低心血管死亡风险，同时在动物实验中也展现了针对线粒体的有益作用

局限性

目前的研究成果还存在一些局限性，需要加以重视。首先，本文提出的机制框架主要是基于糖尿病的动物模型（主要是2型糖尿病的啮齿类动物模型）建立的，还需要在患有明确糖尿病隐性心肌缺血的大型、特征明确的人类群体中进行验证。实验组和临床组在疾病持续时间、合并症负担以及用药情况等方面可能存在差异，这可能会限制研究成果的直接应用。其次，文中提到的候选生物标志物也

结论

糖尿病隐性心肌缺血是由冠状微血管功能障碍和心神经信号传导紊乱这两大病理机制共同作用导致的，而这两者背后的共同分子根源则是高血糖引发的线粒体活性氧过量产生。这一统一机制会引发eNOS解偶联、AMPK活性抑制、TLR4/NF-κB介导的血管炎症、RAAS系统过度激活以及TRP通道氧化，这些因素会形成一个自我延续的恶性循环，进而同时降低心肌的氧气供应

CRediT作者贡献说明

哈里什·卡鲁皮亚·拉贾塞卡兰：论文撰写——综述与编辑、论文撰写——初稿撰写、项目管理、研究实施、概念构思。

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在撰写本文的过程中，作者使用了ChatGPT来协助完成文章的初步结构搭建、语言润色以及内容整理工作。在使用该工具之后，作者对所有内容进行了仔细审查、大幅修改和编辑，对本文的准确性和完整性负全部责任。

未引用参考文献

Eringa等人，2017年

Hadi等人，2017年

Wang等人，2024a年

Yang等人，2024年

Zhang等人，2021年

利益冲突声明

作者声明自己不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。