综述：丙烯酰胺神经毒性机制进展及天然产物的多靶点干预策略

《Food Frontiers》：Advances in the Neurotoxic Mechanisms of Acrylamide and Multitarget Intervention Strategies of Natural Products

　　

丙烯酰胺（Acrylamide, AA）是一种广泛存在的环境及食品加工污染物，长期慢性暴露可导致进行性神经系统损伤。本文整合了关于AA的来源、代谢通路及相互关联的神经毒性机制的最新证据。AA诱导的神经毒性源于一个相互交织的网络化过程：突触前损伤与轴突变性、氧化应激与线粒体功能障碍、凋亡与自噬失调、铁死亡（ferroptosis）、炎症小体介导的细胞焦亡（pyroptosis），以及 microbiota–gut–brain axis（肠-脑轴）的破坏。鉴于目前缺乏特异性治疗手段，来自黄酮类、酚酸类、萜类、生物碱类、多糖类和益生元等不同化学类别的天然产物已显示出多靶点的保护效应。尽管取得了这些进展，关键的转化障碍依然存在，包括机制的复杂性、口服生物利用度差、血脑屏障穿透能力有限以及模型系统的局限性。为了克服这些挑战，未来的研究需要将多组学技术、人源类器官系统以及脑部递药系统纳入针对AA引起的神经退行性疾病的天然产物临床治疗研究中。

本文围绕食品与环境污染物丙烯酰胺（AA）的神经毒性机制及天然产物的多靶点干预策略进行了系统性综述，主体内容如下：

1 引言

AA自20世纪50年代起作为聚丙烯酰胺工业前体被广泛使用，1994年国际癌症研究机构（IARC）将其列为2A类致癌物。职业暴露工人可出现嗜睡、肌无力、步态异常及多发性神经病等神经系统症状。2002年研究发现美拉德反应是热加工食品中AA形成的主要途径，随后瑞典国家食品管理局确认AA普遍存在于富含碳水化合物的食品中。AA可通过摄入、吸入及皮肤吸收进入人体，在肝脏、肾脏等器官分布并干扰代谢稳态。流行病学与实验证据表明AA具有神经毒性、生殖毒性、潜在致癌性及遗传毒性，其中神经毒性因累及中枢与外周神经系统而成为研究重点。当前机制研究显示AA神经毒性涉及氧化应激、线粒体功能障碍、凋亡、炎症反应及肠道菌群失调等多因素过程。由于膳食AA暴露普遍存在且缺乏特异性治疗手段，源自植物、真菌及海洋生物的天然产物因其结构多样、低毒及药理活性强等特点成为研究热点。

2 暴露来源

AA最初作为工业化学品使用，现已广泛存在于水体、土壤及空气等环境介质中。职业暴露主要通过吸入粉尘与蒸气或皮肤接触发生，后者常导致更高暴露水平。普通人群的主要暴露来源为膳食摄入与吸烟，非吸烟者亦可通过被动吸烟暴露。鉴于AA在食品与环境中的广泛存在，其健康风险仍需持续关注。

3 食品中AA的形成与含量

AA已在薯制品、面包、饼干、蛋糕及咖啡等多种食品中被检出，但在生鲜食品中通常不存在或含量极低。其形成主要发生于高温加工过程：一是美拉德反应，即游离天冬酰胺与还原糖在120℃以上加热时反应生成；二是脂质热降解产生丙烯醛与丙烯酸等活性中间体，再与氨或含氮前体反应生成AA。植物源性食品因含有葡萄糖、果糖及天冬酰胺等反应物，AA含量往往较高。稳定同位素稀释液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）是目前最灵敏的定量方法，已被纳入国家标准GB 5009.204-2025。不同食品类别中AA浓度差异显著，从5到8440 μg/kg不等，其中薯片可达8440 μg/kg，烘焙与油炸食品普遍偏高。欧盟针对婴幼儿食品、炸薯制品及烘焙咖啡分别设定了40、750及400 μg/kg的基准水平。尽管咖啡AA含量中等，但因消费量巨大成为成人重要暴露源。

4 AA的代谢通路

AA在胃肠道吸收良好，部分经细胞色素P450 2E1（CYP2E1）氧化为更具反应活性的缩水甘油酰胺（Glycidamide, GA），可形成N7-GA-Gua等DNA加合物并贡献遗传毒性。大部分AA则与谷胱甘肽（Glutathione, GSH）快速结合，生成N-乙酰-S-(2-氨甲酰乙基)-半胱氨酸（AAMA）与N-乙酰-S-(2-氨甲酰-2-羟乙基)-L-半胱氨酸（GAMA）等巯基尿酸衍生物，最终经尿液排泄。血红蛋白加合物（HbAA与HbGA）则可作为评估长期内暴露的可靠生物标志物。

5 AA诱导神经毒性的机制

5.1 突触前损伤与SARM1依赖的轴突变性

突触是AA神经毒性的首要靶点。AA可共价修饰突触前蛋白如N-乙基马来酰亚胺敏感因子（NSF）、多巴胺转运体（DAT）及液泡型ATP酶（v-ATPase）的半胱氨酸残基，破坏神经递质释放与囊泡储存。无菌α和Toll/白细胞介素-1受体基序包含蛋白1（SARM1）作为轴突变性的关键调节因子，在正常状态下通过自抑制结构域维持失活，当轴突损伤或烟酰胺单核苷酸（NMN）/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）比值升高时被激活，快速耗竭轴突内NAD⁺，引发局部ATP耗竭、钙失衡及细胞骨架崩解。AA暴露可促进钙内流与神经丝蛋白聚集，并通过SARM1激活加剧线粒体膜电位（ΔΨ_m）崩溃与细胞色素c（Cytc）释放，形成NAD⁺耗竭与线粒体损伤的恶性循环。

5.2 氧化还原-细胞器串扰：线粒体、内质网应激、线粒体相关内质网膜与Nrf2信号

中枢神经系统因高氧耗、富含脂质及抗氧化防御相对薄弱而对氧化损伤高度敏感。AA暴露会削弱GSH依赖的解毒功能，降低超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）及谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）活性，破坏氧化还原稳态。核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）通路是适应性抗氧化反应的核心，但过度暴露会导致代偿失效。线粒体既是活性氧（ROS）的来源也是靶点，氧化磷酸化（OXPHOS）受损引发ΔΨ_m丧失与Cytc释放，激活线粒体凋亡信号。线粒体DNA（mtDNA）因缺乏组蛋白保护而极易受损，进一步加剧能量代谢紊乱。内质网应激通过PKR样内质网激酶（PERK）-C/EBP同源蛋白（CHOP）通路促进凋亡，并通过线粒体相关内质网膜（MAMs）介导钙异常转移至线粒体，触发线粒体通透性转换与固有凋亡。丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族成员如c-Jun N末端激酶（JNK）与核因子κB（NF-κB）信号则整合了氧化应激、细胞器应激与炎症响应。

5.3 程序性细胞死亡网络：凋亡、自噬、铁死亡与细胞焦亡

AA诱导的神经元损伤涉及多种程序性死亡形式。经典线粒体凋亡通路表现为Bax上调、Bcl-2下调、Cytc释放及caspase-9/3激活。自噬过程受干扰，表现为Beclin 1（BECN1）表达增加但自噬通量受阻，转录因子EB（TFEB）核转位减少，溶酶体功能受损。线粒体自噬虽被PINK1/Parkin通路激活，但因LC3-II与p62/SQSTM1积累而清除效率低下。铁死亡作为一种铁依赖的脂质过氧化驱动死亡形式，与神经元富含多不饱和脂肪酸的特性密切相关。AA通过耗竭GSH、削弱system Xc^-/GPX4轴及扰乱铁稳态，促进脂质过氧化物累积。此外，二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）功能受损可进一步加剧线粒体ROS与脂质过氧化。细胞焦亡则主要由NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体介导，通过caspase-1激活、gasdermin D（GSDMD）孔道形成及白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-18释放，引发强烈神经炎症。星形胶质细胞中干扰素-γ（IFN-γ）/信号转导与转录激活因子1（STAT1）轴还可上调gasdermin E（GSDME），导致血脑屏障完整性破坏。

5.4 肠-脑轴稳态

AA通过破坏肠道屏障完整性诱发“肠漏”，表现为闭锁蛋白（occludin）与闭合小环蛋白1（ZO-1）表达下降、绒毛萎缩及上皮变形，MAPK/肌球蛋白轻链激酶（MLCK）通路参与其中。同时AA重塑肠道菌群结构，增加肠球菌属与埃希氏菌属-志贺氏菌属丰度，减少有益菌及短链脂肪酸（SCFAs）产生。循环内毒素与促炎细胞因子可削弱血脑屏障，激活小胶质细胞，并通过抑制ERK/CREB/脑源性神经营养因子（BDNF）信号、降低突触蛋白如突触体相关蛋白25（SNAP-25）与突触后致密蛋白95（PSD-95）表达，最终导致认知功能障碍。

6 天然产物缓解AA神经毒性的机制

6.1 黄酮类

包括芹菜素、白杨素、表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）、橙皮苷、异甘草素、木犀草素、槲皮素及花青素等。其共同机制为激活Nrf2/ARE通路、抑制NF-κB/NLRP3炎症小体、恢复自噬通量及保护线粒体功能。结构-活性关系显示B环邻苯二酚结构与C2-C3双键共轭体系对自由基清除与Nrf2激活至关重要。

6.2 酚酸与其他多酚类

包括绿原酸（CGA）、阿魏酸（FA）、没食子酸（GA）及姜黄素。此类化合物通过直接清除ROS、抑制PERK/eIF2α/CHOP内质网应激通路及下调TLR4/NF-κB信号发挥保护作用，并可抑制NLRP3介导的细胞焦亡。

6.3 萜类

包括青蒿素、黄芪甲苷IV（AS-IV）、雷公藤红素及人参皂苷Rg1/Rb1。青蒿素通过靶向KEAP1激活Nrf2-SLC7A11-GPX4轴抑制铁死亡；AS-IV通过上调SLC7A11与GPX4减轻缺血性脑损伤中的神经元铁死亡；雷公藤红素作为TFEB激活剂促进病理性蛋白聚集体清除；人参皂苷则通过抑制NOX4、调节NLRP3炎症小体及促进TFEB依赖性线粒体自噬发挥多重保护效应。

6.4 生物碱类

小檗碱（BBR）可穿透血脑屏障，在AA中毒模型中抑制SARM1过表达并改善轴突变性，同时通过PI3K/AKT/Nrf2/HO-1轴抑制铁死亡并调节肠-脑轴。石杉碱甲（HupA）除抑制乙酰胆碱酯酶外，还可通过PI3K/Akt/GPX4/SLC7A11轴减少铁蓄积，并增强BDNF介导的突触可塑性。

6.5 糖类与益生元

黑灵芝多糖（PSG-1）可保护肠道屏障、抑制MAPK/ERK通路并减少NLRP3相关细胞焦亡。菊粉通过增加乳酸菌属丰度、提升SCFAs水平间接抑制中枢炎症。海藻糖作为mTOR非依赖性自噬增强剂，可激活TFEB并促进蛋白聚集体降解，同时激活Nrf2/HO-1通路抵抗铁死亡。

6.6 其他生物活性化合物

大蒜素通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB轴降低炎症因子；亚精胺通过eIF5A次牛磺酸化与TFEB激活促进自噬与线粒体自噬；萝卜硫素则通过激活Nrf2通路抑制PERK/CHOP内质网应激并阻断TLR4/NF-κB炎症信号。

7 挑战、争议与未来展望

当前研究多聚焦于单一通路，忽视了AA毒性的网络化特征，且体外模型多采用急性高浓度暴露，难以模拟人类慢性低剂量摄入的真实场景。大多数天然产物存在口服生物利用度低、血脑屏障穿透能力差的问题，需借助纳米脂质载体、外泌体及鼻脑递送等策略提升脑部靶向性。此外，植物提取物成分复杂导致机制归属困难，未来需采用化学指纹图谱与生物活性导向分离明确活性成分。转化医学研究应整合多组学、空间转录组、人源脑类器官及肠-脑轴芯片平台，并结合纵向队列的生物标志物验证，最终推动天然产物从实验研究向临床干预转化。