《Peptides》：Cocaine- and amphetamine-regulated transcript (CART) peptides: neuroanatomical distribution and functional implications in the mammalian central nervous system
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?ykü Deniz Kanat|Esra Candar|Ibrahim Demircubuk|Gulgun Sengul土耳其伊斯坦布尔梅德尼耶特大学研究生院生理学系，伊斯坦布尔摘要可卡因和安非他明调节转录肽（CART）在哺乳动物中枢神经系统中广泛存在。CART最初是在对一种下
?ykü Deniz Kanat|Esra Candar|Ibrahim Demircubuk|Gulgun Sengul
土耳其伊斯坦布尔梅德尼耶特大学研究生院生理学系，伊斯坦布尔
摘要
可卡因和安非他明调节转录肽（CART）在哺乳动物中枢神经系统中广泛存在。CART最初是在对一种下丘脑肽进行测序时被发现的，当时其生物学功能尚不清楚。后续研究通过免疫组化方法检测CART肽，并利用原位杂交技术确定包括大鼠、小鼠、非人类灵长类动物以及人类在内的多种物种中相应的信使核糖核酸（mRNA）的位置。还有研究探讨了与CART肽共定位的神经递质。现有证据表明，CART肽参与多种生理过程，如成瘾、奖赏机制、疼痛调控、记忆、睡眠、激素调节以及能量平衡。因此，要明确了解CART肽的广泛分布情况，对于阐明其功能作用至关重要。本文综述了近期关于CART肽分布的研究成果，重点关注啮齿类动物、非人类灵长类动物及人类中枢神经系统中的CART肽分布情况，尤其是不同物种间的差异，以此为未来研究方向提供依据。
引言
可卡因和安非他明调节转录肽（CART）的发现可以追溯到大约三十年前。自被发现以来，CART肽一直是神经科学研究的重点对象。在一项具有里程碑意义的研究中，Douglass等人（1995年）在大鼠纹状体中发现了一种特定的信使核糖核酸（mRNA），该mRNA的表达受可卡因和安非他明的影响[1]。随后，Douglass和Daoud（1996年）对人类CART的互补脱氧核糖核酸（cDNA）及基因组DNA进行了分析。通过Northern blot分析，他们发现人类大脑中CART mRNA的分布与大鼠大脑中的分布极为相似[2]。
Spiess等人（1981年）早先的研究确定了从羊下丘脑中分离出的一种未知多肽片段的氨基酸序列[3]。后来这一序列被确认为CART的N端部分（55–102位氨基酸）[4]。Thim等人（1999年）通过微测序和质谱技术从大鼠肾上腺、下丘脑、伏隔核及垂体的提取物中纯化了CART肽，并进一步分析了它们的肽结构[5]。
Charnay等人（1999年）利用原位杂交组织化学技术（ISH）绘制出了老年人下丘脑中CART mRNA的表达图谱[6]。从那以后，人们对CART肽的结合位点[7]、[8]、[9]以及它与其他神经递质的共定位现象[10]、[11]、[12]、[13]进行了大量研究。然而，介导CART信号传导的具体受体至今仍未被确定。早期使用百日咳毒素进行的药理学研究表明，CART可能通过与Gi/o蛋白相连的抑制性G蛋白偶联受体（GPCR）发挥作用[14]、[15]、[16]、[17]。最近的功能研究则将GPR160和GPR162视为可能介导CART多种作用的候选受体，这些受体在神经内分泌调节、能量平衡、奖赏处理以及应激反应等方面都发挥着作用[18]、[19]、[20]。这些新发现的分子靶点以及它们在神经解剖学上的分布情况，为理解CART信号如何以区域性和组织特异性方式调节复杂的中枢神经系统功能提供了新的框架。
已在多种脊椎动物中研究了CART肽及其mRNA的表达情况，包括斑马鱼（Danio rerio）[21]、鲶鱼（Clarias batrachus）[22]、有袋类动物（Antechinus stuartii和Macropus eugenii）[23]、龙猫[12]、大鼠[24]、[25]、[26]、[27]、猪[28]以及人类[29]。
总体而言，现有文献表明CART参与了多种生理和病理过程，包括成瘾、应激、疼痛、进食行为、抑郁、内分泌调节以及神经发育[18]。尽管已有大量研究，但这些研究结果的综合整合仍不完善[30]。最新研究进一步拓展了我们对发育中的大脑及受损大脑中CART功能的认识。特别是，CART（55–102位氨基酸片段）可通过激活p-CREB信号通路来促进神经干细胞（NSC）的增殖并抑制细胞凋亡[30]（Zhang等人，2024年）。要准确理解CART在神经系统中的分布情况，就需要仔细区分含有CART的纤维与神经元细胞体。传统上，人们通过免疫组化（IHC）、原位杂交（ISH）、免疫细胞化学（ICC）以及追踪研究来实现这种区分。最近，高分辨率单细胞RNA测序数据则为神经解剖学研究提供了更高的分辨率。将这些转录组图谱与传统的神经解剖学研究结果相结合，有助于明确CART在不同神经回路中的具体功能，以及它与GPR160等候选受体的相互作用。因此，本文系统地总结了目前关于哺乳动物中枢神经系统中CART肽及mRNA分布的各类研究，重点关注啮齿类动物、非人类灵长类动物以及人类。通过整合不同物种以及神经轴不同结构层次上的研究结果，包括来自高分辨率单细胞转录组图谱的最新数据，本文旨在为理解CART在神经系统中的功能提供一个全面的比较框架。鉴于CART在应激、奖赏、自主神经调节、痛觉感知、神经发育以及能量平衡等方面的分布具有广泛性但又在不同区域存在差异，明确其精确的解剖结构对于解读相关功能研究结果以及指导转化研究具有重要意义。现有研究之间存在不一致之处，不同物种间CART的分布及肽加工也存在差异，此外关于GPR160等候选受体的问题也尚未解决，这些都表明有必要对现有证据进行系统性梳理。通过识别方法学上的局限性、解剖学上的空白以及神经化学共定位的新规律，本文不仅旨在整合现有知识，还为未来在健康状态和疾病状态下开展CART信号传导的形态学、分子学及功能学研究指明方向。
章节节选
大脑皮层
大脑皮层由新皮层、旧皮层和中皮层组成，负责意识、记忆以及随意运动控制等高级功能[31]、[32]。在大鼠大脑中，内嗅皮层以及初级体感皮层的第四层显示出中等程度的CART免疫反应性。运动皮层区域的CART免疫反应性较低，而初级体感皮层的第I层和第II层的免疫反应性则更低[24]。
该
基因组结构
鉴于CART在哺乳动物中的神经解剖学分布具有高度的组织性和高度保守性，研究这一肽类系统背后的基因组框架就显得十分重要。编码CART的基因在人类中被称为CARTPT，在啮齿类动物中则称为Cartpt，且在不同物种中具有保守的基因组结构。在人类中，CARTPT位于5号染色体的5q13.2区域，由三个外显子组成（GRCh38/hg38: NC_000005.10: 71,718,275–71,721,045）[113]。在小鼠（Mus musculus）中，Cartpt则位于……
结论
Douglass等人（1995年）的开创性研究为CART肽的研究奠定了基础，也推动了人们对其在中枢神经系统中的解剖分布及功能意义的深入探索[1]。此后，传统的免疫组化及原位杂交研究，再加上近期的转录组数据，大大拓展了我们对不同哺乳动物物种中CART神经解剖结构的认知。
现有证据表明，CART肽以及……
CRediT作者贡献说明
Kanat ?ykü：论文撰写——初稿撰写、研究工作、数据整理。Esra Candar：研究工作、数据整理。Ibrahim Demircubuk：论文撰写——初稿撰写、研究工作、正式分析。Gulgun Sengul：论文撰写——审阅与编辑、研究指导、概念构思。
利益冲突声明
所有作者的代表均声明不存在任何利益冲突。
致谢
作者们感谢土耳其高等教育委员会在“100/2000高等教育博士奖学金计划”中为Esra Candar在“转化医学”领域的学习提供的支持，同时也感谢土耳其科学技术研究委员会通过“国家博士奖学金计划”对Ibrahim Demircubuk的支持。
利益冲突声明
作者们声明自己不存在任何可能影响本研究结果的已知财务利益或个人关系。
