基于ROP化学方法对环内酯共聚反应的动力学研究及反应活性比测定

《Polymer》：Kinetic Study and Determination of Reactivity Ratios in the Copolymerization of Cyclic Lactones Using ROP Chemistry

　　玛丽亚·阿尔门德拉·奥达斯·金特罗 | 赫克托·里卡多·洛佩斯-冈萨雷斯 | 恩里克·萨尔迪瓦尔-格拉
墨西哥科阿韦拉州萨尔蒂约，恩里克·雷纳大道140号，邮编25294，应用化学研究实验室，聚合工艺部门

摘要
准确测定单体的反应性比值对于预测共聚反应中的共聚物组成和微观结构至关重要。本研究探讨了以ε-己内酯为基础，与ε-十内酯及δ-十内酯共聚时的反应性比值。这些共聚物是通过开环聚合反应，在受控条件下使用两种不同类型的引发剂制备的：稀土金属（异丙氧基镧，La(OiPr)3）和有机催化体系（TBD/BzOH）。通过1H NMR光谱进行成分分析，并运用非线性方法，估算出聚(?CL-co?DL)/La(OiPr)3体系的反应性比值为，聚(?CL-co?DL)/La(OiPr)3体系的比值为，聚(?CL-co?DL)/TBD/BzOH体系的比值为，而聚(?CL-co?DL)/TBD/BzOH体系的比值为，这表明由稀土金属和有机催化体系引发的聚合反应存在明显差异。确定反应性比值是设计具有特定组成的共聚物的关键步骤，因为这些参数决定了单体序列分布和成分偏移，而这两者都会显著影响材料的水解降解行为。

引言
脂肪族聚酯因其良好的物理化学性质和环境友好性，成为研究最为广泛、应用最广泛的生物可降解聚合物之一。它们的生物可降解性、低细胞毒性、机械强度高、化学性质可调以及易于加工，使其在从包装材料到医用装置如缝合线、药物输送系统及组织工程支架等众多领域得到广泛应用[1]、[2]。在用于合成这类聚合物的各种聚合技术中，开环聚合被认为是最有效的方法，已有大量研究致力于开发引发剂并研究其反应性，尤其是铝、锡、铁、锌、锆、钙、钛和镁的有机金属衍生物[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]。然而，近年来，由于需要为 biomedical应用开发更具生物相容性的聚合物材料，人们开始更多地研究那些毒性更低、效率更高且在进入人体后不会留下过多残留物的引发剂。值得关注的例子包括钇、镧和钕的异丙氧基衍生物，这类引发剂对内酯和乳酸内酯具有很高的活性，有助于合成分子量高、分散度小的聚合物，同时几乎完全避免不必要的副反应，如大环形成和转酯化反应[9]。不过，使用这类引发剂对环状酯进行开环聚合也存在一些局限性。这些限制包括对引发剂和单体都有严格的纯度要求，为获得高产率需在无氧无湿气的环境中进行反应，且最终产品还需经过严格净化以去除所有残留物。为解决这些问题，人们开始探索无金属开环聚合策略，例如使用1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯（TBD）和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯（DBU）等有机催化剂，这类催化剂在单体/催化剂以及引发剂/催化剂的比例方面具有灵活性，能够较好地控制分子量和分散度，而且储存和操作方便，无需在惰性高纯度环境中进行。

聚己内酯（PCL）是最常用于生物医药领域的脂肪族聚酯之一，它具有疏水性、生物相容性、生物可降解性和生物可吸收性等优点[10]。PCL的结晶度可高达70%，其酯键会随着时间通过水解作用逐渐降解，这一过程受分子量、结晶度及环境条件的影响。正是这些特性使得PCL成为一种多功能生物可降解材料，可用于制造可吸收缝合线、注射用填充剂、药物输送系统及支架等[10]、[11]、[12]、[13]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]、[19]、[20]、[21]、[22]。不过，PCL最突出的特点是它可作为开发新型可降解材料的基准。通过与其它内酯共聚，可以弥补其固有的局限性，从而引入新的单体，制备出具有单一单体无法实现的性能的共聚物。δ-十内酯和ε-十内酯这类内酯可通过开环聚合反应生成生物相容性高、可水解降解的聚酯，因此可作为理想的共聚单体[23]、[24]。有研究表明，当十内酯被用于共聚反应时，所得共聚物的链中会存在无定形段，从而在一定程度上降低其结晶度[6]。本研究将重点探讨ε-己内酯与ε-十内酯及δ-十内酯的共聚反应。选择这两种共聚单体的依据如下：首先，尽管这两种单体价格较高，但它们都来自可再生资源，因此所合成的共聚物具有较高的可持续性；其次，当ε-十内酯和δ-十内酯分别与ε-己内酯通过开环聚合反应共聚时，会在主链上形成长度分别为4个和5个碳原子的支链。这些短支链的存在会显著降低共聚物的结晶度，进而提高其水解降解速率。要深入理解它们在与ε-己内酯共聚时的行为，就需要对单体的掺入程度进行定量描述。在这方面，确定单体的反应性比值至关重要，因为这些参数决定了各单体的相对掺入倾向，有助于预测诸如成分偏移和序列分布等微观结构特征，而这些特征最终决定了共聚物的分子结构、结晶度及降解速率。

尽管已有不少文献报道了PCL及聚十内酯共聚物的合成与表征方法，但关于其单体反应性比值的定量信息仍然有限。施耐德曼和希尔迈尔使用辛酸亚锡作为引发剂，研究了ε-己内酯与ε-十内酯的共聚反应，得到的反应性比值为rCL = 5.9，rDL = 0.03[25]，这表明ε-己内酯更易掺入聚合物链，且共聚物的结构呈块状分布。然而，目前尚未有使用异丙氧基镧作为引发剂研究ε-己内酯与δ-十内酯共聚反应的反应性比值的相关报道。同样，虽然已有文献记载了使用TBD/BzOH作为引发剂合成ε-己内酯-共-δ-十内酯共聚物，但这些研究仅关注固定的原料配比及产物表征，未能提供经过拟合的反应性比值，也没有给出反应系列中低转化率下的数据，而这些数据对于准确确定反应性比值至关重要[26]。

我们的目标是填补现有数据中关于ε-己内酯-共-ε-十内酯以及ε-己内酯-共-δ-十内酯这两种体系反应性比值的空白，为此我们采用了不同的引发剂/催化剂体系：异丙氧基镧和TBD/苯甲酰醇体系。后续章节将详细介绍实验方法及结果分析。基于末端模型建立准确测定单体反应性比值的方法是至关重要的第一步，它能为理解每种单体如何融入聚合物链提供定量框架。这一理解将为后续开发精确控制共聚物组成、调控单体单元分布以及设计具有特定性能的材料奠定基础，相关研究目前正在我们的实验室进行，未来将会发表成果。通过本次分析，也为进一步探究这些共聚体系中的结构与性能关系奠定了基础。

试剂
为去除水分和氧气，单体ε-己内酯（Sigma-Aldrich，纯度99%）、ε-十内酯、δ-十内酯（Sigma-Aldrich，纯度99%）均经过了纯化处理，具体步骤为在氢化钙上干燥12小时，随后在惰性气氛中于15毫米汞柱的压力下进行倾析和蒸馏。甲苯（Sigma-Aldrich，纯度99%）也经过硫酸处理进行纯化，之后用蒸馏水彻底冲洗，最后在氢化钙上干燥48小时。

结果与讨论
为确定合成共聚物的合适反应条件，需要进行大量的初步实验，最初的试验旨在找出能够获得可靠成分-转化率关系的参数。对于由异丙氧基镧催化的反应体系，最佳反应条件为在55摄氏度下进行本体聚合，此时单体与引发剂的摩尔比为250。相比之下，使用TBD/BzOH催化体系进行的聚合反应则需要不同的条件。

结论
这些结果表明，虽然反应性比值决定了聚合反应的整体进程，但初始单体组成则会影响这些趋势在早期及中间转化阶段的表现程度。富含ε-己内酯的原料在低转化率阶段会导致聚合物出现块状结构，而ε-己内酯含量较低的原料则从一开始就表现出交替掺入的趋势。通过对不同原料配比下的二聚体形成概率进行比较，可以发现该反应并非仅受某一因素控制。

作者贡献声明
赫克托·洛佩斯-冈萨雷斯：撰写——审阅与编辑、指导、项目管理、方法学、资金获取、正式分析、概念构思。恩里克·萨尔迪瓦尔-格拉：撰写——审阅与编辑、指导、软件应用、方法学、资金获取、正式分析、概念构思。玛丽亚·奥达斯·金特罗：撰写——初稿撰写、软件应用、方法学、实验研究。

利益冲突声明
? 作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。

致谢
作者感谢里卡多·门多萨·卡里萨莱斯在实验研究过程中给予的宝贵帮助。同时，作者也感谢墨西哥国家人文科学和技术委员会通过基础科学项目A1-S-34241所提供的资金支持。