《Journal of Neural Transmission》：Disease modification in advanced Parkinson’s disease: a review and roadmap for paving the way for next-generation interventions
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）具有高度异质的临床进展轨迹，但“晚期帕金森病（advanced PD, aPD）”尚缺乏标准化定义。当前依赖运动波动、认知下降等临床里程碑的评估方式受限于非线性进展特征及客观指标缺失。尽管聚集α-突触核蛋白（aggregated α-synuclein）、磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）等生物标志物处于研究中，但其与临床进展的相关性仍较弱。亟需稳健、可重复的终点指标，以在不同表型中评估疾病修饰疗法，同时纳入遗传背景、发病年龄、共病病理及运动/自主神经/认知域的综合考量。鉴于疾病复杂性，单一靶点干预很可能不足。研究人员提出aPD的多域治疗框架，整合以下维度：（A）同步靶向关键病理级联反应，包括α-突触核蛋白聚集、线粒体功能障碍、氧化应激、蛋白稳态失衡、神经炎症及肠-脑轴；（B）利用新兴生物标志物开展生物学驱动的患者分层，实现亚组与靶向干预的匹配；（C）系统管理共病及生活方式因素（如心血管健康、运动），以增强神经韧性。最终，推进aPD诊疗需解决系统性决定因素，包括全球医疗不平等及照护者福祉优先性。结合多靶点治疗、精准分层与整体支持的机制导向、以患者为中心的策略，将是修饰疾病进展、改善长期预后的核心。
引言
帕金森病是一种复杂神经退行性疾病，核心运动特征包括运动迟缓，常伴肌强直、静止性震颤与姿势不稳，同时存在便秘、嗅觉减退、快速眼动睡眠行为障碍等广泛非运动症状。疾病进程包含长前临床期、非运动症状为主的临床前阶段，此阶段已可检测到细微运动异常。纵向人群队列与可穿戴传感器研究证实，步态运动学改变、运动变异性、上肢运动异常等细微运动异常可在临床诊断前数年出现。目前，结合基因检测与基于扩增技术（如RT-QuIC、PMCA，统称种子扩增检测，seed amplification assays, SAA）的α-突触核蛋白（α-synuclein, aSyn）检测，可从脑脊液、血液等液体活检样本中识别微量致病性aSyn，虽仅能提供高灵敏度和特异性的二元阳/阴性结果，但已实现前驱期PD的检出，支持其进入临床研究。然而，晚期帕金森病（aPD）尚无统一定义。疾病总体呈进展性，但临床阶段后的病程演变极具挑战性：尽管存在显著个体差异，多数患者将出现运动与非运动并发症，包括认知下降、自主神经功能障碍与姿势反射丧失，且进展未必线性，部分患者可在长期稳定后突然出现快速指数级恶化。遗传背景、发病年龄、早期轴性运动症状及震颤有无等变量均影响病程，回顾性研究显示存在快速进展与缓慢进展（“良性”PD）的亚组。
aPD术语的使用仍存在争议，学界尚无共识定义。现有标准可分为三类：临床里程碑定义以运动波动、姿势反射丧失、认知下降、神经精神并发症为核心，应用于经典纵向队列；治疗定义将aPD操作化为常规口服治疗无法控制、需接受设备辅助或输注治疗的阶段，广泛用于临床实践指南；新兴生物标志物框架试图将疾病分期锚定于客观生物学底物，但在晚期阶段的验证仍不充分。各类定义覆盖部分重叠但不同的患者群体，定义选择直接影响试验设计、终点选择与流行病学数据解读。本综述采用广义操作视角，将临床里程碑与系统水平病理机制相结合，承认统一、生物学基础的aPD定义仍是迫切未满足需求。MDS-UPDRS、Hoehn and Yahr分期等非参数临床量表存在明显局限，呈非线性进展，aPD的客观评估尤为困难。界定aPD的有意义进展指标至关重要，因该群体同样需考虑临床干预以改善疾病进程与生活质量。本综述提出aPD的操作性概述，讨论临床变量及其背后的系统水平病理机制，为未来领域发展铺路。疾病修饰或神经保护治疗是PD乃至整个神经退行性疾病领域的明确未满足目标，首要步骤应是操作化定义aPD、更好量化晚期疾病的不同临床状态，继而测试潜在疾病修饰治疗的疗效，这需要可靠终点以涵盖全谱临床特征的进展。
aPD的过渡可采用运动（波动、异动症、姿势反射丧失）与非运动域（严重便秘、睡眠呼吸暂停、显著体重变化、认知下降、幻觉等神经精神症状）的临床触发指标。由于轴性症状与认知下降是关键里程碑，针对这些要素的量化指标是定义aPD的合理依据。目前临床里程碑更能描述aPD，客观指标仍需深入研究并引入临床实践。先进MRI技术（如弥散微结构成像、 neuromelanin敏感序列）可检测白质与灰质完整性改变、黑质与皮质变性，反映aPD的疾病分期与认知-运动下降；可穿戴传感器衍生的步态与活动度指标可提供高分辨率、纵向的体内运动微结构测量（如步幅变异性、姿势不稳），与疾病严重程度及进展相关，是有望补充aPD影像微结构标志物的数字生物标志物。但需注意，aSyn SAA、影像与临床恶化的定量病理相关性仍较弱，需未来研究进一步验证。目前生物标志物主要用于PD诊断与分型，其在追踪aPD演变中的效用尚未明确。
早期与晚期PD的生物标志物发展存在不对称性。早期与前驱期已取得显著进展：神经元α-突触核蛋白病整合分期系统（Neuronal α-Synuclein Disease Integrated Staging System, NSD-ISS）整合aSyn SAA阳性、多巴胺能成像与功能里程碑，提供生物学基础的分期框架；血浆与脑脊液神经丝轻链（neurofilament light chain, NfL）、磷酸化tau等标志物作为早期神经退行与认知轨迹的相关指标不断得到验证。相比之下，aPD的等效框架仍不完善，部分原因是晚期疾病的生物学底物、治疗负担与临床异质性不同于早期研究场景。这种差异引出核心问题：生物标志物应适用于全疾病谱，还是天然具有分期特异性？研究人员认为二者兼具。aSyn SAA阳性作为生物学特质标志物可能在各阶段保留诊断与分层价值，但其在aPD中的定量动态仍需表征；而植入式脑深部电刺激（deep brain stimulation, DBS）记录的局部场电位（local field potentials, LFPs）、可穿戴传感器的数字步态指标、以及β-淀粉样蛋白与磷酸化tau等共病理标志物，可能在已确诊的晚期疾病中具有特定相关性与效度。这一区分对临床试验设计至关重要：在早期PD中验证的终点与生物标志物不能假定可直接作为aPD疾病进展的替代指标，需在该人群中开展专门验证工作。因此，本综述讨论全疾病谱的疾病定义与生物标志物效用，同时聚焦于晚期阶段特有的未满足需求与机遇。
临床状态的量化与高级疗法的干扰作用
操作化定义aPD的一种方式是将其描述为“需要接受高级治疗的患者”。在该群体中，传统疾病修饰概念愈发难以验证，因为大量多巴胺能神经元丢失与广泛多系统病理已存在。过去数十年，DBS的应用稳步增长，已成为既定治疗手段，其他高级选项还包括左旋多巴-卡比多巴肠凝胶输注（levodopa-carbidopa intestinal gel infusion, LCIG）、持续皮下多巴胺能给药、MRI引导聚焦超声。这些治疗进一步复杂化了任何修饰疾病轨迹干预措施的评估：尽管它们并非被证实可改变神经退行性变的分子驱动因素，但可深刻调节基底节网络活动、稳定运动波动、减少治疗相关并发症，并通过延迟继发性并发症、功能下降，以及为患者提供实施运动等健康习惯的机会，间接影响残疾轨迹。
DBS的保护效应长期存在争议。氟代多巴PET研究显示，其多巴胺能下降与非DBS患者相似。一项随机试点研究曾发现，刺激停止1周后治疗组震颤减轻，但该队列的长期随访并未证实对疾病进展的影响，更多DBS患者后续死亡。持续多巴胺能刺激（或更准确地说“持续多巴胺能递送”）是否具疾病修饰作用尚待人体研究证实，该假设源于疾病动物模型，且存在误读：峰值剂量异动症可能改善，但脆性左旋多巴反应患者中麻烦性异动症常持续存在；给予超治疗剂量左旋多巴仍可诱发异动症；随时间推移会出现新的异动症表型（如低剂量异动症）。
aPD的生物标志物
鉴于高级治疗对多巴胺能体征与左旋多巴治疗并发症的深远影响，自然的研究方向是关注非多巴胺能体征——即神经退行向其他脑区扩散的标志，包括平衡障碍、言语问题、冻结步态等运动体征，以及认知缺陷等非运动问题。MDS-UPDRS第三部分是PD评估的金标准，但偏向肢体与多巴胺能体征；这种偏倚在评估疾病所致残疾的第二部分中并不存在。因此，需要替代研究设计：出于伦理原因，无法通过停药试验捕捉潜在疾病进展；另一种可选方案是随时间测量标准化左旋多巴剂量的效应，以了解基底节产生异动症的倾向（该倾向随时间恶化）。
近年传感设备的引入拓展了研究人员对PD脑生理的理解，推动了自适应DBS（adaptive DBS, aDBS）的发展，目前已在多国获批。LFPs无疑是可靠且可行的状态生物标志物，可用于从电极错位到运动波动、睡眠质/量的多种患者状态评估。除经典的β频段（13–30 Hz）外，新研究探索了其他频率，尤其是精细调谐的γ频段作为过度治疗的标志物。LFP作为疾病修饰效应的生物标志物作用仍未探索。手术预测的其他客观生物标志物来源包括功能MRI或PET评估的网络活动，以及微结构MRI。最后，体液生物标志物正逐步获得关注，多个候选物已进入研究前沿。
新兴治疗方式
细胞再生策略是新兴前沿，对确诊神经退行的患者也日益相关。人诱导多能干细胞（human induced pluripotent stem cells, iPSC）与胚胎干细胞（embryonic stem cells, ESC）来源的多巴胺能神经元移植临床试验已广泛开展，多个项目（包括日本CiRA/住友合作项目、欧洲STEM-PD试验）已证明可行性、安全性及移植物存活与功能整合的早期信号。在aPD背景下，黑质神经元已大量丢失，细胞替代策略与神经保护概念不同：其不旨在阻断持续退行，而是通过提供新的神经元底物恢复多巴胺能环路。关键挑战仍存，包括优化细胞存活、轴突整合及在病理性宿主环境中的功能连接——该环境可能持续促进aSyn向移植细胞传播（历史上胎儿移植受者中已观察到此现象）。若能克服这些障碍，iPSC与ESC来源的移植可通过解决症状疗法无法逆转的不可逆神经元丢失，补充aPD的多靶点疾病修饰框架。
驱动晚期疾病阶段神经退行的组织病理学启动因素
通过新兴疗法修饰疾病的分子与细胞阶段，有望成为上述高级治疗后的下一个转折点。鉴于研究人员在理解相关病理机制（如aSyn聚集、线粒体功能障碍与氧化应激、神经炎症与免疫系统失调、蛋白稳态与脂质稳态紊乱、脑-外周互作（如肠-脑轴））方面的进展，仍需相信这些机制的调控终将成为可行且有效的手段。
aSyn病理：仍是相关靶点。临床试验的失败与令人失望的结果引发了对靶向aSyn聚集治疗策略价值的质疑。但无论持“蛋白病理学派”还是“蛋白病理怀疑派”观点，aSyn聚集与累积仍是PD及相关疾病的核心改变，尤其在晚期阶段。错误折叠、磷酸化、易聚集的aSyn物种在神经元与胶质细胞中形成胞内包涵体，实验数据提示病理随疾病进展增加（无论通过播散还是单纯进行性沉积）。这种持续的动态变化提供了合理性：旨在减少aSyn负荷、抑制聚集或增强降解的干预措施，即使在大量神经退行发生后，仍可能修饰疾病轨迹。事实上，多种靶向aSyn的治疗策略正在推进，涵盖被动与主动免疫疗法、小分子抗聚集剂，以及降低aSyn表达或增强其清除的方法。抗体疗法试图中和细胞外与跨突触的病理性aSyn物种，限制进一步播散；尽管早期PD的大型2期试验结果混合或阴性，但这些项目已确立靶点参与与安全性数据，可为后续异质性更强、已治疗人群的试验提供参考。与此同时，寡聚体形成的小分子调节剂（如anle138b、NPT200-11/UCB0599）在临床前模型中已显示可减少aSyn聚集、恢复纹状体多巴胺能功能并减轻神经炎症，提示类似机制仍可能为已出现运动与非运动并发症的患者提供神经保护。降低aSyn生成是另一有前景的方向，尤其通过反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides, ASO）或RNA干扰靶向SNCA基因。临床前研究显示，部分降低aSyn可减少聚集负荷并改善神经元存活，无明显毒性，提示即使在病理广泛存在时下调仍可行。对于晚期PD，这类方法很可能需要结合稳健的生物标志物框架（如种子扩增检测或影像标志物），以识别具有活动性aSyn驱动病理的个体并监测潜在病理负荷的变化。近期证据已将抗aSyn策略的治疗相关性扩展到PD以外：Lu AF82422（amlenetug）的2期AMULET试验入组多系统萎缩（multiple system atrophy, MSA）患者，主要终点（UMSARS总分）未达统计学显著性，但显示出19%的临床进展减缓趋势，且在功能损害较轻患者中信号更明显，次要终点一致呈现趋势。尽管未达确证性标准，这些发现支持继续在多突触核蛋白病中研究抗aSyn免疫治疗，并已启动3期MASCOT试验（NCT06706622），获FDA快速通道认定。尽管MSA与PD在aSyn的细胞分布（MSA以少突胶质细胞包涵体为主，PD以神经元路易小体为主）及疾病轨迹上存在显著差异，但aSyn共同的聚集倾向特性与靶点参与证据，支持在包括aPD在内的晚期突触核蛋白病中继续探索免疫治疗策略。
氧化应激与线粒体功能障碍。氧化应激与线粒体损伤是PD病理生理的核心组成部分，似乎贯穿疾病全程，由多巴胺代谢、铁稳态失调、慢性神经炎症等驱动。多巴胺的氧化修饰产生反应性醌类物质，可共价修饰aSyn，促进毒性寡聚体形成并损害其清除，从而将氧化还原应激直接与aSyn病理联系起来。在晚期PD中，这些过程可能因长期左旋多巴暴露、铁处理改变与累积性线粒体损伤而被进一步放大，共同维持氧化损伤、蛋白错误折叠与神经元功能障碍的自我强化循环。针对氧化应激的治疗尝试迄今临床结果令人失望，但提供了重要的机制启示。经典抗氧化试验（如辅酶Q10、维生素E）在主要为早期PD队列中未显示稳健的疾病修饰作用，很可能是由于靶点参与度不足、缺乏患者分层，或氧化通路的高度冗余。更具靶向性的干预（如铁螯合剂、线粒体靶向药物，或调节氧化还原敏感转录程序的药物（包括多价化合物））仍具研究价值，原则上若能有效抵达脆弱神经元群体并结合氧化损伤与线粒体功能的生物标志物，仍可能与晚期疾病相关。重要的是，晚期降低氧化应激可能无法恢复丢失的神经元，但可稳定残留环路、限制非多巴胺能退行，并提高对进一步损伤的韧性。
炎症反应与小胶质激活。小胶质与星形胶质细胞的慢性激活，连同外周免疫改变，共同促成促炎微环境，且该状态似乎在PD全程持续存在。错误折叠的aSyn本身可作为损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern, DAMP），激活小胶质受体并促进促炎细胞因子释放，从而将蛋白病与先天免疫激活联系起来。反之，炎症信号可增强aSyn聚集并损害其清除，形成双向前馈环路，这在病理负荷与神经退行碎片最高的晚期阶段可能尤为相关。这些见解激发了研究人员将免疫调节疗法作为潜在疾病修饰策略的兴趣，以补充直接的aSyn靶向方法。具有抗炎或免疫调节特性的老药新用（包括非甾体抗炎药、小胶质调节剂、靶向特定细胞因子通路的制剂）已显示出可变且通常微弱的效果。尽管如此，其转化轨迹表明，减弱适应性不良的神经炎症是可行的，并可能影响进展。随着疾病进展，改变先天免疫反应的窗口可能扩大，因为小胶质激活、外周免疫失调与血脑屏障改变仍是动态且潜在可逆的过程。从策略上讲，晚期PD试验可富集具有生化或影像证据的神经炎症升高的个体，评估靶向免疫调节是否能减缓多巴胺能治疗反应不佳的运动与认知域下降。
肠-脑轴与系统性因素。肠-脑轴已成为PD的关键界面，证据表明突触核蛋白病可累及肠神经系统，且胃肠道症状与菌群失调可能在运动症状出现前多年即已存在。脑-肠-微生物组轴失调、肠通透性增加与肠胶质功能障碍可促进全身与局部炎症，进而可能促进aSyn错误折叠并从肠道向脑播散。尽管大多数肠-脑轴的机制研究聚焦于前驱与早期PD，但持续性胃肠功能障碍、菌群改变与肠炎症也见于确诊疾病，提示存在延长的治疗窗口。靶向微生物组（如特定益生菌、益生元、抗生素或粪菌移植）、肠屏障完整性或肠炎症的干预，至少在理论上可减少神经炎症与aSyn病理的外周驱动因素，即使在晚期阶段。尽管目前尚缺乏此类策略修饰临床进展的严格证据，但它们仍提供了一种概念上具有吸引力的、脑靶向治疗的补充选择，特别是考虑到其相对可及性、潜在安全性，以及与主导晚期PD发病率的非运动症状群（便秘、体重减轻、自主神经功能障碍）的相关性。
机制整合与重新定义疾病修饰窗口。综上，aSyn聚集、氧化应激、神经炎症与肠-脑互作的持续动态，反对将疾病修饰窗口严格划分为早/晚期。相反，PD发病机制是一个连续谱，多个部分独立的病理级联反应在晚期阶段仍保持活跃，尽管背景已是大量且通常不可逆的神经元丢失。这表明，在晚期PD中，“疾病修饰”的目标可能需要重新定义为稳定存活神经元，使其保持功能与存活，而非逆转神经元丢失。设计晚期PD的疾病修饰试验需仔细关注这些机制层，以及该重度治疗、临床异质性人群的独特挑战。生物学驱动的分类与分层，利用aSyn种子扩增检测、炎症标志物、肠相关读数、影像学及其他新兴生物标志物，将使研究人员能够识别出特定致病过程特别活跃的亚组，从而更适合接受靶向干预。同时，试验设计需适应高症状治疗负担、晚期残疾与共病，聚焦于晚期阶段最重要的结局（如维持活动能力、自主性、认知与照护者负担）。在此框架下，靶向aSyn、氧化应激、炎症、肠-脑轴等的机制导向疗法，可能提供真正（即使是渐进性）改变晚期PD病程的机会，而不仅仅是姑息症状。
散发晚期PD的另一个复杂性在于，随着疾病进展，病理底物很少表现为纯粹的突触核蛋白病。尸检研究一致表明，长期PD中共病理高度普遍：60多岁患者中淀粉样斑块阳性率超过40%，90多岁患者中高达85%；脑淀粉样血管病阳性率从20%升至80%；边缘系统为主TDP-43脑病（limbic-predominant TDP-43 encephalopathy, LATE）影响20%–50%患者；40%–60%高龄患者尸检存在显著tau病理。这种多病理现实对疾病修饰具有深远意义：若患者认知下降主要由伴随的tau或淀粉样蛋白负荷驱动，则单独靶向aSyn的治疗策略不太可能足够——脑脊液Aβ42与磷酸化tau的轨迹独立预测PD队列的认知进展，为该观点提供了支持。因此，生物学驱动的分层必须超越aSyn状态，纳入共病理分析，利用新兴的脑脊液与血浆淀粉样β、磷酸化tau、神经丝轻链生物标志物，以识别个体患者的主要病理驱动因素。在晚期PD中，疾病修饰最终可能需要联合策略，同时靶向aSyn聚集与最具临床相关性的共病理，类似于心血管疾病的联合用药策略——这一认识进一步加强了aPD精准分层与多靶点试验设计的必要性。
aPD共病与生活方式的修饰
在PD中，尤其是晚期阶段，临床轨迹很少由单一致病通路驱动。与其他神经退行性疾病一样，“单靶点”疾病修饰策略反复未能实现有意义的临床延缓，这很可能是因为疾病进展反映了多种生物机制的交互作用，以及随年龄增长不断累积的共病理负担。在真实世界aPD中，脑小血管病与心脏代谢疾病常见，且与更差的步态表现、认知下降、情绪障碍及总体残疾相关。重要的是，血管与代谢风险负担已被确立为普通人群预期寿命与生活质量的决定因素，其修饰可改善生存与功能结局。因此，除症状疗法与未来机制靶向干预外，系统性关注可改变的共病与生活方式因素，可能代表一种临床上有意义的策略，以增强脑韧性、保留功能储备，并潜在减轻晚期PD的下游残疾。
心脏代谢病理的修饰。在aPD需优先考虑的可改变领域中，心脏代谢与血管因素尤为相关，因其常见、可测量且具有可操作性。脑小血管病与白质损伤常与PD共存，并与更差的运动分期、步态障碍、认知损害、情绪障碍相关，提示其对残疾的贡献超出了原发性多巴胺能退行。同样，2型糖尿病与胰岛素抵抗不仅与PD风险增加相关，在观察性队列中也与更快的运动与认知进展相关，这为早期代谢优化提供了生物学与临床合理性，也解释了胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1 RAs）作为潜在疾病修饰候选药物的兴趣。尽管确切的疾病修饰证据仍不一致，但基于机制合理性与更广泛的神经病学结局，系统性控制血糖与血管风险是合理的。体重及其纵向变异性在aPD中也具有预后相关性。尽管很难区分体重变化是进展的驱动因素还是疾病表现，但主动营养评估与及时干预以预防非意愿体重减轻、营养不良与肌肉减少症，很可能对保留功能储备、减少下游残疾具有重要意义（与其他神经退行性疾病一致）。
生活方式因素的修饰。在生活方式领域中，身体活动具有最强的干预信号。随机试验表明，结构化有氧或高强度运动是可行的，可改善运动结局，并可能与随时间推移的脑连接与萎缩轨迹的有利变化相关。尽管长期的疾病延缓效应仍在研究中，但运动持续增强活动能力、心血管适能与韧性——这些是晚期结局的关键决定因素。饮食模式（尤其是地中海型饮食）与更低PD风险相关，并显示出与更慢进展、改善非运动症状相关的信号，很可能通过代谢、血管与抗炎通路发挥作用。睡眠健康（包括识别与治疗阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea, OSA））是另一相关领域。OSA与PD后续风险增加相关，且可通过持续气道正压通气（continuous positive airway pressure, CPAP）进行潜在修饰；尽管针对PD的二级预防试验有限，但在aPD中进行系统性筛查与治疗在生物学上合理且临床上有依据。吸烟虽与更低PD发病率一致相关（该关系仍在研究中），但在诊断后不能被视作保护性因素，且总体明确有害，应始终劝阻。尽管许多其他因素针对PD的二级或三级预防证据有限，但仍可合理考虑具有一致风险降低信号与强机制合理性的暴露，如创伤性脑损伤与长期空气污染暴露。在晚期疾病中，听力与视力损害也应积极考虑并在可能时治疗，因其可显著加重认知、平衡、社会参与与照护者负担。最后，还需解决医源性因素。多重用药，尤其是抗胆碱能负荷，与老年人及PD患者的认知下降、谵妄、跌倒及更差结局独立相关。因此，结构化药物审查与去处方应是任何多域疾病修饰框架的核心要素。
诊疗可及性与全球不平等作为疾病轨迹的决定因素
aPD的疾病轨迹修饰不能仅通过生物学或干预视角来理解。晚期PD的轨迹被卫生系统架构、专科诊疗可及性与社会经济背景关键性地塑造。这些因素不仅是背景变量，更是临床结局的主动决定因素。一代人时间内PD患病率已翻倍并持续全球上升，对卫生系统与专科诊疗交付提出更高要求。因此，医疗基础设施的差异日益影响疾病结局与高级治疗的可及性。
PD诊疗的全球差异。晚期PD管理的国家间差异显著。设备辅助治疗（device-aided therapies, DATs）——包括脑深部电刺激（DBS）与输注治疗（如左旋多巴-卡比多巴肠凝胶（LCIG）、持续皮下阿扑吗啡输注，以及近年的皮下左旋多巴制剂）——的可及性因报销政策、手术能力、监管框架与多学科专业知识的可用性而在不同地区存在显著差异。DAT是晚期PD治疗升级的基石，通常在常规口服治疗不足以充分控制运动波动与异动症时被考虑。即使在高收入国家，等待时间、资格阈值与本地基础设施也可显著影响患者是否及何时接受高级干预。正如近期关于高级治疗应用的临床文献所强调的，指征与实施策略差异很大，且强烈受系统性限制而非纯粹临床标准驱动。现实世界中DAT的可及性仍不一致，受转诊模式、临床医生认知与卫生系统准备度的共同影响。在许多卫生系统中，这些治疗集中在三级中心，引入了可用性的地理差异。亚洲研究显示，高级治疗的可及性也存在地区差异，包括转诊路径、报销政策与能够提供设备辅助治疗的专科中心的可用性差异。这些差异说明卫生系统组织如何显著影响帕金森病高级治疗的时机与应用。全球范围内，这些差异被放大。PD日益被认为是全球增长最快的神经系统疾病之一，最大增幅发生在专科诊疗基础设施仍有限的低收入与中等收入国家。在这些环境中，运动障碍专科医生、高级输注治疗或DBS的可及性有限或缺失，通常由成本、基础设施缺口与训练有素人员稀缺导致。因此，完全依赖高成本、侵入性技术的疾病轨迹修饰策略，本质上可能不可扩展且不公平。
重要的是，卫生系统质量本身可能修饰疾病轨迹。观察性研究显示，结构化多学科诊疗（包括专科随访、优化药物调整、物理治疗与远程医疗支持）与症状控制改善、并发症减少相关。例如，ParkinsonNet等整合照护网络已通过协调的多学科诊疗交付证明了结局改善与成本效益。综合照护模式也与碎片化照护相比更低的住院率与更好的生活质量相关。在为本手稿概念框架提供信息的专家组讨论中，多位参与者强调，卫生系统组织与多学科专业知识可及性的差异，可能实质性地影响临床实践中观察到的晚期PD轨迹。特别是，DATs、专科随访与结构化诊疗路径的可及性差异，被确定为跨地区患者结局异质性的主要贡献因素。
数字生物标志物与远程监测的日益依赖引入了另一个维度：数字鸿沟。患有晚期PD的老年人可能数字素养有限，社会经济差异影响可穿戴设备、智能手机与稳定互联网连接的可及性。新兴数字工具有望监测运动波动、步态不稳与认知变化，但其实施需仔细考虑可及性与可用性。假设普遍数字包容的试验设计，可能排除弱势群体并限制外部有效性。国家间文件记录与社会支持系统的差异进一步影响结局。在某些卫生系统中，认知下降未被充分识别或记录，影响正式援助或长期照护的资格。社区康复资源、家庭护理支持与喘息服务的差异，导致机构化率与照护者负担的异质性。这些因素给多国试验引入了系统性偏倚，并使“自然史”比较的解读复杂化。在此背景下，诊疗可及性不应仅被视为局限性，而应被视为可改变的、系统层面的、可改变疾病轨迹的杠杆。因此，疾病轨迹修饰的务实框架必须将公平、可扩展性与卫生系统可行性，与生物学合理性相整合。
照护者作为疾病轨迹的决定因素。在aPD中，照护者是塑造临床轨迹的核心行动者。随着运动残疾、认知下降、神经精神症状与自主神经功能障碍的累积，患者对非正式照护者在药物管理、活动监督、营养支持与并发症识别上的依赖日益增加。因此，照护者的韧性与能力直接影响跌倒、住院、机构化与死亡的风险。PD中的照护者负担是实质性的且多因素的。非正式照护带来显著的情感、身体与社会压力，且照护者负担与疾病持续时间、功能损害及患者认知或神经精神症状的存在一致相关。重要的是，照护者压力与非运动症状负担（包括认知损害、幻觉、抑郁与淡漠）的相关性，强于仅与运动严重程度的相关性。研究同样强调，在正式长期照护基础设施可能有限的地区，家庭照护者在支持晚期疾病患者中的关键作用。因此，与早期疾病阶段相比，晚期PD与不成比例的更高照护者负担相关。随着疾病进展，日常生活活动能力的依赖性增加、行为并发症与认知下降进一步加剧了照护需求。晚期PD的机构化往往不仅由运动残疾单独引发，还由照护者耗竭、行为并发症或无法提供安全监督引发。认知损害与神经精神症状是PD队列中养老院入住的最强预测因子之一。因此，照护者能力直接影响关键疾病里程碑的时机，包括独立性丧失与向机构照护的过渡。在为本手稿开展前的专家讨论中，小组成员一致强调，照护者韧性与支持结构是晚期PD真实世界结局的关键决定因素。参与者指出，在临床实践中，照护者能力的恶化往往先于机构化，并可能独立于运动症状进展加速功能下降。从疾病轨迹角度看，照护者发挥着防止临床失代偿的系统级缓冲作用。有效监督可预防用药错误并减少“关”期相关的不稳；早期识别感染、脱水或谵妄可减少住院；结构化监测营养与体重可减轻肌肉减少症与衰弱（均与晚期PD更差结局相关）。将照护者视为共同治疗伙伴，重构了晚期PD的轨迹——其不仅由神经退行主导，也由关系与环境动态主导。尽管照护者扮演核心角色，但晚期PD临床试验中很少将照护者相关结局作为正式终点。因此，疾病轨迹修饰框架应考虑照护者相关结局，包括照护者生活质量、照护者压力指数与无机构化生存期。整合照护者指标承认晚期PD进展不仅是生物学现象，也是社会现象。针对照护者支持的干预（如结构化教育项目、远程医疗随访、喘息服务与护士主导的照护协调）可能是减轻照护者负担、延迟机构化的可扩展策略。尽管针对PD的随机数据仍有限，但慢性神经系统疾病的证据提示，聚焦照护者的干预可减少压力、改善治疗依从性并提高整体照护质量。在晚期PD中，当明确的生物学疾病修饰仍难以实现时，优化照护生态系统可能是改变临床轨迹最直接可操作的途径之一。因此，晚期PD疾病修饰疗法的探索必须超越分子靶点与外科手术干预，延伸至卫生系统设计及照护者支持结构。
结论与路线图
总之，aPD的疾病修饰不仅应从生物学角度概念化，还应视为治疗手段修饰网络功能障碍、改变长期临床轨迹的能力。事实上，很难厘清高级治疗（如脑深部电刺激或持续多巴胺能治疗给药）带来的诸多间接效应，而改善睡眠、情绪、更多社交参与机会与持续运动干预，只是晚期PD患者应实践、同时也应被视为未来试验需考虑的混杂因素的部分例子，以测量神经退行轨迹及个体与队列的异质性。PD生物标志物领域正稳步发展，需经验证并适配于aPD。需进一步努力检测与量化疾病“特质”与“状态”，并将其适配于由遗传背景、aSyn阳性或神经退行量化定义的单个疾病表型。在早期阶段修饰疾病进展的工作仍需加强，晚期aPD更是如此。需在晚期疾病中测试新方法，同时结合对症与疾病修饰治疗。
