阿尔茨海默病痴呆的多组学亚型与稳定心理特征的关联

《Translational Psychiatry》：Associations of stable psychological traits with multi-omic subtypes of Alzheimer’s dementia

　　

摘要

反映神经质、抑郁症状、孤独感以及人生目标等心理特征是阿尔茨海默病痴呆的风险因素，但其背后的生物学机制至今仍不甚清楚。我们利用“宗教团体研究”和“拉什记忆与衰老项目”中822名逝者的背外侧前额叶皮层的多组学数据，采用了此前构建的能够体现从无认知障碍到阿尔茨海默病痴呆的分子距离的多组学脑分子伪时间模型，以及该疾病三种不同的多组学脑分子亚型。首先，我们在两个独立样本中验证了该伪时间模型及亚型的通用性。随后我们对这些亚型进行了标注，并探究它们在神经病理负荷、脑结构或遗传风险方面是否存在差异，结果发现虽然这些指标能将所有亚型与无认知障碍状态区分开来，但无法区分不同亚型之间。最后，我们在先控制年龄、性别、教育程度和死亡时间的基础上，又进一步考虑了9种常见的阿尔茨海默病及相关痴呆症的相关因素，检测了这些心理特征与各亚型之间的关联差异。在经过全面调整的模型中，神经质、孤独感以及人生目标仍与某些阿尔茨海默病亚型存在关联差异。我们的研究结果支持一种两阶段模型：即（i）上游的遗传风险影响整体的患病易感性，而（ii）中间的心理倾向则更直接地导致亚型分化，从而体现出神经病理学或脑萎缩无法解释的阿尔茨海默病相关异质性。这些结果表明，心理风险因素可能通过多组学分子途径与阿尔茨海默病痴呆相关，其中代谢紊乱起着重要作用，它能解释那些无法通过神经病理学来说明的异质性。