NRSN2缺陷对记忆的影响：NMDA受体亚基表达降低以及海马区长时程增强作用受损所导致的兴奋性突触可塑性改变

《Translational Psychiatry》：Impact of NRSN2 deficiency on memory: Altered excitatory synaptic plasticity associated with reduced expression of NMDA receptor subunits and impaired LTP in the hippocampus

　　

摘要

我们之前的研究发现，神经元特异性囊泡蛋白NRSN2（Neurensin-2）可能是导致20p13微缺失综合征的候选基因，但目前对于NRSN2缺乏在神经系统中的功能影响仍了解不多。为探究Nrsn2在神经发育和认知功能中的作用，我们使用了先前培育出的纯合子Nrsn2敲除小鼠（Nrsn2^-/-），并进行了多项行为、形态学和电生理学分析。从行为表现来看，4周和8周大时通过步态分析发现Nrsn2^-/-小鼠存在轻度运动障碍；8周时其在空间学习和记忆（Morris水迷宫实验）以及恐惧记忆（被动回避试验）方面的能力也有显著缺陷。形态学分析显示，海马体CA1区的锥体神经元以及小脑的浦肯野细胞在无发育异常的情况下，其树突结构复杂度及棘突密度并无明显变化。电生理记录和免疫印迹分析则可能反映出特定区域的突触功能改变：4周大时海马体中NMDA受体亚基GluN1和GluN2A的表达水平下降。在此条件下，CA1区锥体神经元的sEPSC频率降低，但幅度保持不变。此外，海马体的兴奋性/抑制性信号传递也存在失衡，表现为sEPSC频率发生变化而sIPSC频率则无变化。在小脑浦肯野细胞中，含GluA1的AMPA受体表达降低，导致sEPSC的频率和幅度下降，同时sIPSC频率也有所减少，这表明该区域存在兴奋性和抑制性突触功能障碍。总体而言，这些研究结果表明，尽管通过高尔基染色显示树突结构正常，但NRSN2缺乏会在8周大时导致兴奋性突触传递异常以及长时程增强作用减弱。这类突触和可塑性缺陷与Nrsn2^?/?小鼠所表现出的认知和运动障碍相互关联。本研究详细描述了NRSN2缺乏的表型特征，也为了解NRSN2的神经生物学功能及其在神经发育、学习与记忆过程中的作用提供了初步线索。