UK Biobank中基于组织掩模支持的全身体图像配准方法

《Scientific Reports》：A method for tissue-mask supported whole-body image registration in the UK Biobank

　　

英国生物银行（UK Biobank)是一项大规模队列研究，收集了全身体磁共振成像(MRI)数据及非影像健康数据。实现这些全身体MR图像鲁棒且精确的个体间图像配准，将有助于实现全身范围内的空间标准化，以及非影像数据与图像衍生参数（如组织容积或脂肪含量）之间的区域/体素水平相关性分析。研究人员提出了一种按性别分层的个体间全身体MR图像配准方法，该方法利用最先进VIBESegmentator方法生成的皮下脂肪组织(subcutaneous adipose tissue, SAT)和肌肉掩模，以增强基于强度的图割(graph-cut)配准。所提出的方法（研究人员称之为掩模支持方法）在4000例受试者子集上进行评估，通过与基于强度的方法以及两种先前发表的配准方法uniGradICON和MIRTK进行比较。评估内容包括雅可比行列式(Jacobian Determinant, JD)折叠频率、Dice评分以及基于71个VIBESegmentator掩模计算的体素水平标签错误频率的比较。此外，还使用来自MRSegmentator的40个掩模和TotalSegmentator的50个掩模进行了独立的Dice评分评估。另外，研究人员还研究了年龄与脂肪含量及组织容积之间的体素水平相关性，以 exemplify 该方法对医学研究的实用性。所提出的方法显示，与基于强度的方法相比，男性/女性的JD折叠频率降低了7个百分点/11个百分点。掩模支持方法在全队列VIBESegmentator掩模（排除用于配准的两个掩模）上的平均Dice评分男性/女性分别为0.773/0.744。与基于强度配准相比，两性平均值均提高了6个百分点，且大多数组织区域的标签错误频率降低。与uniGradICON相比，这些差异为9个百分点/8个百分点；与MIRTK相比为12个百分点/13个百分点。掩模支持方法在MRSegmentator评估中平均Dice评分为0.736/0.676，在TotalSegmentator评估中为0.683/0.617，与其他三种方法相比提高幅度在0.7至12个百分点之间。使用所提出的方法，年龄相关图谱噪声更低且解剖对齐度更高。总之，使用两个组织掩模的图像配准方法改善了UK Biobank图像的全身体配准效果。

大规模流行病学影像研究，如英国生物银行（UK Biobank)、德国国家队列(German National Cohort, NAKO)、瑞典心肺生物影像研究(Swedish CArdioPulmonary bioImage Study, SCAPIS)以及乌普萨拉于默奥综合癌症联盟(Uppsala Ume? Comprehensive Cancer Consortium, U-CAN)，收集了可用于疾病理解、精准医学或预测任务的影像、疾病及健康信息。这些研究中，部分聚焦于特定医疗状况如心血管和肺部疾病、痴呆或癌症，另一些则旨在研究一般人群的健康特征。截至当前，UK Biobank是规模最大的人群影像研究，旨在使用不同解剖部位的磁共振成像(MRI)（如颈膝MRI和腹部MRI）收集约100,000例受试者的数据。其支持数据包括遗传信息、生活方式因素、血液样本和疾病信息，使UK Biobank成为流行病学研究的独特资源。

跨大队列图像的空间标准化可实现体素水平的关联研究以及受试者群体间的体素水平比较。医学图像配准是寻找参考图像/空间与浮动空间之间解剖对应关系的过程，是实现此类空间标准化的方法之一。配准可在不同受试者的扫描之间或同一受试者不同时间点的扫描之间进行，通过将图像配准到Common参考空间。配准是队列水平体素分析的重要组成部分。

可变形图像配准可采用迭代优化方法或基于深度学习的方法实现。迭代方法基于目标函数搜索浮动图像与参考图像之间的最优对齐，该目标函数通常包含图像相似性和正则化项。图割(graph-cut)方法是一种显示出巨大潜力的迭代方法，它将图像配准构建为图割优化问题。基于深度学习的方法则训练模型从给定的图像对中预测对齐，可选择性地进行实例特异性优化。这些模型可进行通用目的的预训练，需要大规模数据集，并可通过微调提升性能。改善图像配准性能的一种方法是让分割掩模引导配准，通过纳入高级语义信息。器官/组织掩模支持的图像配准已被证明相比仅依赖图像强度信息的传统配准方法有显著提升。

近年来，多种通用高性能基于人工智能(AI)的分割模型相继发表，如VIBESegmentator、TotalSegmentator MRI和MRSegmentator，适用于胸腹部MR图像。尽管部分方法聚焦于器官分割，另一些则能够分割特定组织，包括皮下脂肪组织(SAT)和肌肉。这些模型能够自动生成MR图像的详细掩模，无需人工对图像进行真值标注和任务特异性模型的训练。

全身体个体间图像配准是一项具有挑战性的任务，原因在于大队列中受试者体型、体位和拓扑结构可能存在显著差异，这需要稳健的配准方法。既往研究表明，基于图割、深度学习和迭代B样条方法进行全身体MR图像配准是可行的，但在解剖结构差异较大的个体间对齐，特别是腹部器官和组织之间，仍存在挑战。分割掩模可用于医学图像配准过程以及图像配准性能评估。此前已有研究介绍了用于全身体CT图像的组织掩模支持配准方法，并显示出令人满意的性能。然而，探索AI生成组织掩模辅助的全身体MR图像个体间配准的研究尚未在文献中发表。因此，结合公开可获取的最先进分割方法进行解剖对齐详细评估的此类研究具有高度价值。

本研究旨在开发和评估一种纳入AI生成SAT和肌肉分割掩模以改善全身体水脂(Dixon)MRI个体间配准的方法。所提出的方法采用基于图割的配准方法，掩模由VIBESegmentator生成。

**主要关键技术方法：** 本研究所用关键技术方法包括：（1）基于Deform软件包的图割(graph-cut)可变形图像配准，采用多分辨率金字塔策略；（2）利用VIBESegmentator nnU-NET深度网络模型生成71个组织/器官自动分割掩模，从中提取SAT和肌肉掩模作为配准的额外输入通道；（3）与两种已发表方法对比：uniGradICON（基于深度学习的基础模型，给定水脂信号图像作为输入）和MIRTK（基于GPU加速的迭代B样条可变形配准，使用水图像作为输入）；（4）多维度评估指标包括：JD折叠频率、基于三种独立AI分割工具（VIBESegmentator、MRSegmentator、TotalSegmentator）的Dice评分、标签错误频率图谱(label error frequency maps, LEFM)，以及年龄与脂肪分数(fat fraction, FF)/局部容积（以JD表示）的体素水平相关性分析；（5）样本队列来源：UK Biobank中40,296名个体的颈膝双回波Dixon图像，经质量控制后随机选取2000名男性和2000名女性，另加1200名男性和1200名女性用于消融研究。

**消融研究结果：** 消融研究在400名受试者（200名男性/200名女性，独立于主队列）上进行，以确定正则化权重和二值掩模输入通道权重的最优值。结果表明，正则化权重为0.1时，在Dice评分和Hausdorff距离方面对男性和女性队列均为最优。对于二值掩模通道权重，虽然Dice评分和Hausdorff距离的最佳值为2，但人工检查变形FF图像均值图像时发现伪影。考虑掩模通道权重的体素超出参考身体掩模百分比和Dice评分后，选择0.6作为最终参数，该值在保持相对较高Dice评分和较低Hausdorff距离的同时消除了观察到的伪影。

**与基于强度方法的评估比较：** 图2展示了两种配准方法得到的男性和女性平均FF和JD图像及其差值图像。在平均FF图像中，两种配准方法之间最大的差异出现在手臂和不同组织边界处。在平均JD图像中，最大差异出现在与平均FF图像相同的区域，以及某些内脏器官的近周围区域。

图3显示了FF和JD的标准差图像。两种配准方法在手臂和接近膀胱区域存在相对较大差异。对于女性，VAT中FF和JD的标准差对两种配准方法均较高；对于男性，相应标准差在左肾外侧达到最高值。

JD折叠评估显示，基于强度配准的JD折叠平均百分比男性为0.53%、女性为0.51%，掩模支持配准分别降低至0.46%和0.40%。两种性别中，折叠率在腹部肌肉、膝盖和VAT区域均有所降低。

Dice评分比较结果通过蜘蛛图（图4、图5）展示。掩模支持配准在63个（男性）和60个（女性）分割掩模上显示出显著更高的Dice评分（校正后p值<0.0001）。排除SAT和肌肉掩模后，掩模支持方法男性/女性平均Dice评分分别为0.773（95%置信区间CI=0.772–0.774）和0.744（0.743–0.745），而基于强度方法分别为0.715（0.714–0.716）和0.693（0.693–0.695）。

MRSegmentator评估显示，基于强度配准男性/女性平均Dice评分分别为0.729和0.666，掩模支持配准分别为0.736和0.676。TotalSegmentator评估中，相应数值为0.660/0.597和0.683/0.617。掩模支持方法在大多数掩模上均显示出显著改善。

标签错误频率图谱（图6）显示，男性最高错误率出现在膀胱和左肺下方，女性位于VAT和肠道。两种性别的大多数区域在掩模支持配准中均显示出较低的标签错误率。掩模支持方法相比基于强度方法的最大优势见于SAT和肌肉掩模边界、肩膀、锁骨和颈部区域。

**与uniGradICON和MIRTK的比较评估：** 补充表格G和K及图7、图8展示了掩模支持方法与两种已发表方法的比较。排除SAT和肌肉掩模后，uniGradICON男性/女性69/68个掩模平均Dice分别为0.677和0.664，MIRTK分别为0.653和0.604。掩模支持方法相比uniGradICON提高9pp/8pp，相比MIRTK提高12pp/13pp。掩模支持方法与两种方法比较，男性/女性分别有62/63和69/68个掩模显示统计学显著改善。女性门静脉和脾静脉联合掩模是唯一在掩模支持配准中显示显著较差性能的掩模。

MRSegmentator评估中，uniGradICON男性/女性平均Dice分别为0.694和0.631，MIRTK分别为0.616和0.561。TotalSegmentator评估中，相应数值为0.630/0.565和0.575/0.502。掩模支持方法在所有比较中均显示出显著改善。

**参考受试者敏感性分析：** 表1展示了不同BMI分组的替代参考受试者结果。男性中，高BMI参考在所有三种分割方法中获得的Dice评分最低。女性中，低BMI参考在VIBESegmentator和MRSegmentator中获得最低平均分。结果表明，选择不同BMI类别的参考受试者时，所提出方法相对稳健。

**体素水平年龄相关性分析：** 图9和图10展示了年龄与FF及JD的体素水平Pearson相关系数图谱。FF相关性图谱显示，掩模支持配准中腹部肌肉与参考解剖的对齐更紧密。在女性中，肌肉组织某些边缘和区域以及腹部SAT在基于强度配准中未显示显著相关性，而在掩模支持配准中显示。两种方法中，肌肉与FF呈正相关，脂肪组织尤其是腹部SAT呈负相关。

JD相关性显示两种配准方法间更大差异。男性中，掩模支持方法在更多体素中观察到VAT与年龄的正相关；同时在腹部SAT和肌肉中显示JD与年龄的显著负相关，而基于强度配正则无显著相关。女性中，基于强度配准在腹部SAT中未显示与年龄的显著相关，而掩模支持配准显示出负相关。表2显示，所有四组比较中掩模支持方法具有统计显著相关性的体素百分比均有所增加。

**讨论与结论：** 研究人员提出了一种利用SAT和肌肉分割掩模引导变形的新型图像配准方法，旨在改善个体间全身体水脂MRI的可变形图像配准效果。该方法在4000例个体图像上进行评估，并与基于强度的方法以及uniGradICON和MIRTK两种方法进行了比较。

研究发现，掩模支持配准方法在组织标签重叠方面优于其他方法，Dice评分和标签错误频率图谱均显示改善。JD折叠频率相比基于强度方法降低（男性/女性分别降低7pp/11pp），表明变形场更加合理。年龄与FF及JD的相关性在腹部SAT和肌肉区域更加显著，定性观察和定量分析均证实了这一点，这对大规模流行病学影像研究中体素/器官/组织水平的体成分与疾病关联研究具有潜在价值。

研究方法上的重要考量包括：VIBESegmentator的SAT和肌肉掩模既用于配准也用于评估，这两个掩模相比其他方法显示显著改善。研究呈现了全部71个分割器官和组织的Dice评分，大多数其他分割也显示显著改善，证明SAT和肌肉掩模外的解剖结构配准成功。为减少潜在偏倚，SAT和肌肉掩模的Dice评分被单独考虑，并报告了包含和不包含这两个掩模的平均Dice评分。此外，还使用MRSegmentator和TotalSegmentator两种独立分割模型进行评估以呈现额外的无偏结果。

研究局限性包括：方法依赖于分割掩模质量，若掩模准确性不足将影响结果；部分区域如胰腺、胆囊及小结构（静脉、腺体）的配准精度仍有待提高；部分图像因视野和受试者体位变化未包含手臂、膝盖和肩部区域，或质量较低；4000例图像经人工质量控制，低质量图像已被替换。方法比较中，uniGradICON未针对该队列进行微调，按即用型设计使用默认配置；MIRTK则直接应用了Starck等人针对同一UK Biobank队列优化的参数。所报告的性能改善适用于本研究中的UK Biobank颈膝MR图像，在其他队列、模态或配准方法中的效果尚需进一步评估。运行时间方面，掩模支持方法单对图像平均约3分钟，为四种方法中最长，可通过限制迭代次数或降低分辨率步骤来缩短，但初步测试表明这会降低质量。

参考受试者选择是配准的关键环节。不同性别解剖结构差异使得将两性图像配准到共同参考图像具有挑战性。本研究为每种性别选择了参考受试者，未来创建合成空间以注册所有受试者图像、消除性别分层参考需求的方案值得探索。敏感性分析表明，选择不同BMI类别的参考受试者时，方法相对稳健。

未来改进方向包括增加引导配准的掩模数量、减少单对图像的运行时间，以及探索将分割掩模更高效地纳入深度学习方法的途径，以结合现有方法的优势。队列配准可用于疾病和风险因素的体素水平研究，整合UK Biobank非影像数据、多组学数据，以及已完成随访扫描受试者的纵向研究。

总之，研究人员提出并评估了使用两个组织掩模引导配准的全身体图像配准方法。该方法在体素水平统计指标如Dice评分和标签错误频率图谱方面表现更优，JD折叠频率更低，年龄与FF及JD的相关性图谱更加清晰。结果表明，增加分割掩模改善了颈膝Dixon MR图像的配准性能。