综述：蓝斑核-去甲肾上腺素系统在神经精神症状交汇点上的新希望

《Molecular Psychiatry》：A new hope: locus coeruleus-norepinephrine system at the nexus of neuropsychiatric symptoms

　　

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的早期阶段常以神经精神症状（neuropsychiatric symptoms, NPS）为特征，包括焦虑、激越、抑郁、强迫行为、食欲失调和睡眠障碍，这些症状通常先于可测量的认知衰退出现。来自临床和动物研究的证据表明，蓝斑核-去甲肾上腺素（locus coeruleus-norepinephrine, LC-NE）系统的过度活跃是这些行为的机制性驱动因素。研究人员在此综述中回顾了可能作为精神紊乱基础的去甲肾上腺素能环路，以识别预防和延缓AD发病的治疗靶点。鉴于该系统影响注意力、警觉性、情绪和应激反应，涉及杏仁核、丘脑、下丘脑、前扣带回皮层、前额叶皮层和嗅觉区域的LC-NE过度活跃可导致早期AD中的NPS特征。神经影像学和去甲肾上腺素能功能的生理学测量方面的进展使得能够在体追踪LC完整性和NE传递，这提供了在疾病进展早期检测LC-NE功能障碍的机会，并可能实施靶向药理学和神经调控干预以恢复最优LC-NE紧张度。总体而言，LC-NE环路的解析及其临床转化有望开发基于生物标志物的、分阶段的干预措施，以减轻NPS负担并增强AD中疾病修饰治疗（disease-modifying therapies, DMTs）的疗效。

**AD概论**

AD是一种进行性神经退行性疾病，以记忆力丧失、语言和运动缺陷、执行功能障碍及功能独立性下降为特征。目前美国约有670万、全球约有5000万患者受累，预计到2050年患病率将翻一番以上。神经病理学上，AD由细胞外淀粉样蛋白-β（amyloid-β, Aβ）斑块和称为神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs）的细胞内tau蛋白聚集体定义。纵向生物标志物研究表明，这些病理过程在认知缺陷出现前数年甚至数十年即已开始。这一延长的无症状期先于轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）和痴呆，代表了功能障碍可能已经开始的关键窗口期。越来越多的证据表明，AD最早的标志可能并非纯粹认知性的。精神行为障碍常出现于认知完整但显示早期AD样神经病理的个体中，涵盖焦虑、激越、攻击性、淡漠、妄想、冲动、强迫行为、食欲失调和睡眠障碍等症状。这一不断演进的观点促使轻度行为损害（mild behavioral impairment, MBI）在AD诊断框架内正式化。MBI被提出作为连接无症状AD病理与MCI的中间临床阶段，NPS增加了从MCI进展为痴呆的风险，凸显了其在AD发病机制中的预后价值。最早可检测到的tau病理出现在调节警觉、情绪和行为的皮层下核团中，其中蓝斑核（LC）是中枢神经系统（CNS）NE的主要来源，也是首个表现出可溶性、过度磷酸化"前缠结"tau的区域。

**LC-NE传递的一般特性**

LC位于第四脑室底部附近，是CNS中NE的主要来源。尽管人类LC仅由约30,000-50,000个神经元组成，但其具有广泛投射至新皮层、海马、杏仁核、后脑和脊髓，起源于不同的NE神经元模块并实现多样化功能。经典观点认为LC以两种放电模式运作：紧张性（tonic）或时相性（phasic），起搏活动随觉醒状态而变化，新颖或显著刺激及目标导向行为引发时相性爆发。这种严格的二元分类最近受到大规模跨物种分析的挑战，该分析揭示了高度多样化的LC放电模式。LC放电将NE释放至代谢型G蛋白偶联肾上腺素能受体（adrenoreceptors, ARs），包括G_q偶联的α₁-ARs（α_1A、α_1B、α_1D）、G_s偶联的β-ARs（β₁、β₂、β₃）和G_i偶联的α₂-ARs（α_2A、α_2B、α_2C）。LC-NE输出与行为状态呈倒U型关系，低紧张性活动与脱离和低警觉相关，而中等紧张性升高伴以对显著刺激的时相性反应支持任务参与；过度放电如慢性应激期间则促进高觉醒和分心，损害专注表现。

**AD中LC-NE功能障碍的病理学证据**

死后研究确定LC是过度磷酸化tau最早的部位，前缠冷凝物在额叶Aβ病理之前数十年即出现。磷酸化tau（pTau）首先在LC近端轴突中积累（Braak 0a期），扩展至胞体树突区室（Braak 0b期），随后出现在其他神经调节核团包括中缝背核、基底前脑和下丘脑（Braak 0c期）。三维成像进一步揭示前缠结tau首先在LC核心和投射至易损AD区域的背侧LC过程的树突-树突簇中出现。随着进展，不溶性NFTs遵循从 transentorhinal 皮层（Braak I-II期）到新皮层和联合区（Braak III-IV期）再到原发性和继发性皮层（Braak V-VI期）的轨迹。活体受试者的时空映射进一步支持这一序列，显示LC完整性降低先于内侧颞叶tau积累。立体学分析显示，Braak 0期时7.9%的LC神经元含有前缠结tau，至I期时翻倍，LC体积沿Braak分期在头尾轴上下降8.4%，尽管神经元胞体直至III期才出现保存。LC选择性易损性的提出机制包括：（i）解剖上邻近第四脑室及脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）中的毒物和炎症分子，（ii）起搏放电的高代谢负荷，（iii）长、高度分支且无髓鞘的轴突，以及（iv）触发tau病理的神经毒性NE代谢产物如3,4-二羟基苯乙二醇醛（DOPEGAL）。

**LC-NE对AD中NPS贡献的临床证据**

多项研究将LC中的tau病理与早期AD中的NPS联系起来。死后分析结合知情人评估揭示，Braak I/II期受试者具有更高的焦虑、激越、抑郁、食欲改变和睡眠障碍风险。一项报告表明，LC缠结负荷与认知部分由社会参与介导，tau聚集增加与社交互动减少相关，尤其在认知未受损个体中。对45项临床AD研究的荟萃分析进一步将LC-NE失调作为激越的关键促成因素。

在体方面，神经黑素（neuromelanin, NM）敏感磁共振成像（MRI）被广泛用作LC结构完整性的代理。由于LC神经元积累NM颗粒作为儿茶酚胺代谢的副产物，使用对比噪声比（contrast-to-noise ratio, CNR）量化的信号强度通常被解释为LC结构完整性而非功能活动的指标。遗忘型MCI和日间睡眠功能障碍个体中观察到NM信号降低。随着Braak分期进展，中尾侧LC信号逐渐减弱，III-VI期报告更大的损失。超高场7T MRI同样显示中-尾侧LC完整性降低，以相对于脑桥被盖的信号强度测量，与频繁夜间觉醒相关，尤其在血浆pTau₂₃₁升高的认知完整老年人中。后续研究显示，pTau₂₃₁而非Aβ_42/40与衰老过程中吻侧LC完整性降低相关并预测认知衰退。

与结构指标相反，正电子发射断层扫描（PET）方法通过MRI引导的LC描绘提供LC代谢活性的间接指标。氟脱氧葡萄糖（FDG）-PET研究表明，临床前AD中LC代谢升高与较高CSF Aβ₄₂和认知韧性相关，而后期AD中FDG摄取下降。在使用选择性NE转运体（NE transporter, NET）放射性配体（S,S）-[¹⁸F]FMeNER-D2的独立放射自显影研究中，AD脑LC和丘脑中观察到NET密度降低。生化分析进一步提示去甲肾上腺素能失调：CSF NE水平在MCI和早期AD中显著升高，但在后期阶段当LC发生明显变性时下降。单胺氧化酶A（monoamine oxidase A, MAO-A）对NE的代谢产生有毒醛类DOPEGAL，促进致病性tau积累和细胞死亡。AD患者死后LC组织显示DOPEGAL和MAO-A分别增加2.8倍和3.6倍。儿茶酚-O-甲基转移酶的进一步代谢产生3,4-二羟基苯乙二醇（MHPG），在AD中同样升高，较高MHPG水平与NPS严重程度相关，部分由CSF pTau介导。

**研究LC在AD中作用的动物模型**

啮齿类模型为研究LC扰动如何在神经元兴奋性、去甲肾上腺素能传递和突触后变化水平上影响NPS症状提供了有力工具。

**LC胞体过度活动和分子改变**

多种tau病变模型为LC内在功能障碍提供了见解，包括表达泛神经元P301S突变人tau的PS19转基因小鼠，以及病毒介导的选择性表达伪磷酸化或致病性P364S人tau于LC内的模型。分子水平上，tau积累与突触和细胞骨架完整性、蛋白质稳态和催化活性的改变相关，包括L型钙通道Cav_1.2和超极化激活通道Hcn₂的上调，进一步提示细胞应激和代谢需求升高。在这些模型中，来自pTau负荷LC神经元的电生理记录显示自发放电增强、膜电位去极化和GABA(A) α₂亚基表达降低，表明神经元过度兴奋。

TgF344-AD大鼠模型为LC生理学的阶段依赖性变化提供了额外见解。尽管这些大鼠表达突变人淀粉样前体蛋白和早老素-1但缺乏人tau转基因，它们发展出首先出现在LC的内源性神经元内pTau，与人类病理平行。在具有LC限制性pTau的年轻TgF344-AD大鼠中，足部电击诱导夸张的LC过度活动，而具有广泛Aβ和pTau的老年大鼠则表现出刺激诱发的LC低活动。类似地，在老年PS19小鼠中，LC自发放电和兴奋性随谷氨酸能输入减少而下降。

**LC末梢功能障碍和NE传递**

Tau病理也改变了投射区域的NE传递。使用NE神经毒素N-(2-氯乙基)-N-乙基-溴苄胺（DSP-4）的选择性损伤，急性方案损伤NE末梢而保留LC胞体，导致存活末梢NE周转增加；慢性方案则引起显著LC神经元丢失，加重PS19小鼠海马神经炎症和细胞死亡，模拟晚期AD的方面。Tau过度磷酸化包涵体也可损害海马和嗅球（olfactory bulb, OB）中的去甲肾上腺素能纤维。

**突触后适应**

NE传递的改变伴随突触后水平的代偿性变化。LC纤维丢失与增强的β-AR功能相关，后者放大海马穿通路径-齿状颗粒细胞突触的长时程增强。这些受体水平适应表明突触后机制部分代偿减少的突触前NE输入。

**LC-NE失调的行为后果**

在这些模型中，LC放电和NE传递的改变与平行于NPS观察的行为表型相关。LC活动早期增加与焦虑样行为、睡眠纺锤波密度降低和抑郁样表型相关。LC内伪磷酸化tau也损害空间和气味辨别学习。值得注意的是，这些缺陷可通过新颖性相关的时相LC刺激挽救，而应激诱导的高紧张性活动加剧LC完整性和抑郁样行为，证明了选择性LC活动调节的治疗效用。

**LC-NE环路对早期AD中NPS的贡献**

**觉醒和睡眠障碍**

睡眠-觉醒调节是觉醒最显著的维度之一。动物模型中早期LC生理学见解来自睡眠研究，LC紧张性放电在清醒时最高、慢波睡眠（slow-wave sleep, SWS）时降低、快速眼动（rapid eye movement, REM）睡眠时几乎消失。NE在脑干、海马和杏仁核中的释放遵循类似的状态依赖性模式。遗传模型强化了这一作用；缺乏多巴胺β羟化酶（dopamine β hydroxylase, DBH）的小鼠表现出觉醒受损和向清醒转换困难。内源性LC活动在睡眠阶段间波动，LC放电在纺锤波丰富的中间睡眠和REM睡眠之前减少。光遗传学LC激活降低纺锤波频率、REM相关theta功率和NREM delta功率。NREM睡眠以持续的超慢（~50 s）NE振荡为特征，这些振荡在丘脑区域耦合纺锤波和心脏节律。LC过度活动可能通过破坏纺锤波动力学和促进微觉醒干扰这些过程，最终损害恢复性NREM睡眠。

**焦虑**

焦虑以高度忧虑和威胁感知为特征，与认知无症状个体和MCI患者进展为AD的风险增加相关。压力是LC的有效激活剂，增加紧张性放电和前额NE输出以驱动过度警觉和焦虑。在环路水平上，LC-杏仁核相互作用至关重要。足部电击刺激触发杏仁核中NE释放至基线以上75%，光遗传学诱导的高紧张性LC放电（5 Hz）引发焦虑样行为。中央杏仁核（CeA）的促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin-releasing hormone, CRH）阳性输入作用于LC的CRHR₁以增加紧张性活动，而LC至CeA的投射也介导致焦虑表型。LC-基底外侧杏仁核（BLA）投射通过β-AR信号驱动焦虑和厌恶学习。LC-杏仁核双向环路成为应激诱导焦虑的关键节点。

**抑郁**

抑郁以负面情绪和无价值感为特征，在衰老中非常普遍。一项荟萃分析报告称临床显著抑郁使AD风险增加近三倍。晚年重性抑郁障碍（major depressive disorder, MDD）与注意力任务期间LC-前扣带回皮层（ACC）连接性降低相关。动物模型中，应激范式产生抑郁样表型，包括快感缺失和活动减少，与LC爆发放电增加和皮层LC末梢退化相关。HPA轴的过度激活可能进一步促进LC活动和TH表达，强化抑郁表型。

**激越、攻击性和强迫性**

激越是影响约60% MCI患者的精神综合征。LC-NE信号密切参与攻击性和威胁评估。在居住者-入侵者范式中，Dbh^-/-小鼠表现出极小的领地攻击性，突出NE对进攻性攻击的必要性。慢性束缚诱导打斗并升高血清DBH和下丘脑TH水平。β-AR拮抗剂普萘洛尔或吲哚洛尔在各种模型中减弱攻击性。激越也可表现为不适当的重复应对行为，平行于强迫症、自闭症谱系障碍和注意缺陷多动障碍（ADHD）中的强迫症状。

**社会行为**

社会功能障碍日益被认为是MBI的组成部分。NE对社会识别记忆至关重要，该过程对适当互动至关重要。NE缺乏或DBH遗传缺失废除了区分熟悉与新颖同种个体的能力。相反，不良社会行为也与LC-NE过度活动相关。慢性社会隔离诱导新异恐惧症，与NE传递增加相关。嗅觉和边缘环路内的去甲肾上腺素能信号也促进社会加工。

**食欲**

食欲和代谢障碍是AD常见但被低估的特征。内源性LC-NE活动动态追踪喂养状态，食物寻求期间升高、饱食时抑制。LC至外侧下丘脑（LH）的投射激活减弱喂养，可能通过致焦虑和觉醒升高效应。慢性应激条件下，LC-NE信号促进适应不良喂养反应。

**用于评估LC活动状态的去甲肾上腺素能生物标志物**

功能MRI（fMRI）通过血氧水平依赖（BOLD）信号提供LC活动的间接测量。基于任务的fMRI可评估LC参与及其与各大脑网络的功能连接（functional connectivity, FC）。弥散张量成像（DTI）使用分数各向异性（FA）估计轴突纤维完整性，反映白质束沿线的方向性水扩散。瞳孔测量法作为LC活动的非侵入性代理出现，LC刺激在动物模型中诱导瞳孔扩张，瞳孔动力学密切追踪跨物种的LC活动。外周生物标志物方面，唾液α-淀粉酶（salivary α-amylase, sAA）是对交感激活反应的酶，通过β-AR通路调节，因交感传出和外周NE释放增加而随LC激活升高。

**调节LC-NE传递以治疗**

FDA批准的抗Aβ单克隆抗体lecanemab和donanemab已证明适度减缓认知衰退（分别为27%和38.6%），对应估计疾病进展延迟约6个月和约4.4-7.5个月。这些局限性强调急需基于生物标志物的治疗策略，将辅助治疗与DMTs整合。基于LC状态的治疗策略可能需要量身定制，早期AD阶段以代偿性过度活动为特征、贡献于NPS，后期阶段以NE缺乏为特征、加重认知衰退。药理学角度，选择性NE再摄取抑制剂atomoxetine（FDA批准用于ADHD）和双重NE/血清素再摄取抑制剂duloxetine（FDA批准用于MDD等情感障碍）已在AD中研究重新利用。非药物策略也可调节LC活动，包括新颖性暴露、运动和经皮耳迷走神经刺激（transcutaneous auricular vagus nerve stimulation, taVNS），后者已显示诱导瞳孔扩张、增加sAA水平、增强LC静息态FC，并改善知觉决策任务准确性。

未来研究应优先考虑基于生物标志物的临床试验，以确定LC-NE靶向治疗如何影响跨疾病阶段的NPS。关键问题包括这些治疗应如何针对特定阶段量身定制，不同药物如何差异化调节紧张性与时相性LC活动，以及基线LC生物标志物能否用于患者分层和预测治疗反应。