携带常见m.3243A>G突变的类器官中，线粒体DNA异质性会导致皮质神经元功能紊乱

《Nature Communications》：Mitochondrial DNA heteroplasmy drives cortical neuronal disturbances in human organoids harbouring the common m.3243A>G mutation

　　

摘要

线粒体疾病常常影响大脑，导致严重的神经症状并造成残疾。MT-TL1基因中的异质性m.3243?A?＞?G突变会引发约80%的线粒体脑肌病、乳酸酸中毒及类似中风的症状（MELAS），这是最典型的线粒体综合征之一，会导致患者残疾甚至早逝。目前尚无携带该突变的动物模型，无法为治疗方案的制定提供准确的机制依据。在此，我们构建了一种由人类诱导多能干细胞衍生的脑类器官切片模型，该模型能够再现大脑皮层的结构特征以及线粒体病变情况。通过生物检测和单细胞RNA测序，我们发现了由异质性引起的转录变化以及大脑皮层神经元中关键细胞过程的变化。异质性较高的类器官中，深层神经元会因线粒体压力而出现功能受损，进而引发轴突退化及细胞凋亡，这一现象与MELAS患者的脑部尸检结果相似。我们的研究结果有助于了解线粒体疾病中长距离投射神经元的脆弱性，进一步深化了对疾病机制的理解，为后续的治疗策略开发提供了依据。