Cell：诱导铜死亡，有望克服免疫治疗的耐药性

　　

铜死亡（cuproptosis）是一种新近发现的铜依赖性细胞死亡形式，其发生依赖于铁氧还蛋白1（FDX1）介导的蛋白质脂化。

某些癌细胞对铜死亡表现出很高的敏感性，这使得该领域成为疗法开发中的新兴关注点。不过，这一过程与免疫系统之间的相互作用机制仍了解不多。

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员近日开展了一项临床前研究，详细阐述了免疫系统与铜死亡之间的关联。

这项研究成果于6月22日发表在《Cell》杂志上，为克服免疫治疗的耐药性指明了一条新途径。

值得注意的是，这项研究率先证明铜死亡能够主动激活免疫系统并增强对免疫治疗的应答。在临床前模型中，铜死亡诱导治疗联合抗PD-L1免疫疗法显著延缓了肿瘤生长。

共同通讯作者、MD安德森癌症中心的甘波谊教授指出：“这项研究揭示了免疫系统与铜死亡之间一种此前未被认识的协同作用。”

“重要的是，由于研究中使用的铜死亡诱导剂已投入临床应用且安全性良好，这些发现可能为开发新的联合疗法提供一条切实可行的途径，以帮助那些对免疫治疗不再敏感的癌症患者。”

研究人员发现，CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫可增强肿瘤细胞对铜死亡的易感性，导致铜死亡诱导剂的抗肿瘤效果在免疫功能正常的宿主中更为显著。

从机制上讲，发生铜死亡的肿瘤细胞属于免疫原性细胞死亡的一种形式，会释放损伤相关分子模式（DAMPs），从而激活树突状细胞并增强抗肿瘤免疫。

这些效应共同形成了一个相互强化的循环：免疫细胞促进癌细胞发生铜死亡，而铜死亡反过来又刺激了更强的抗肿瘤免疫应答。

目前，尽管免疫疗法彻底改变了癌症治疗，但许多患者要么对治疗无应答，要么最终产生耐药性，因此迫切需要新的策略来恢复免疫敏感性。

研究人员发现，将铜死亡诱导剂与抗PD-L1疗法相结合，可增强肿瘤细胞的铜死亡，并在多个临床前模型中表现出克服PD-L1治疗耐药性的效果。

他们还发现，FDX1基因表达水平越高（该基因有助于确定癌细胞对铜死亡的敏感性），治疗应答越好。FDX1有望成为一种生物标志物，以确定哪些患者最有可能从这种治疗策略中获益。

“总的来说，这些结果突出了诱导铜死亡作为对抗免疫治疗耐药性的治疗策略的潜力，” 作者在文中写道。