通过计算方法发现基于大黄素的蒽醌类化合物可作为PARP-1抑制剂，对卵巢癌和前列腺癌具有治疗意义

《Scientific Reports》：Computational discovery of emodin-based anthraquinones as PARP-1 inhibitors with relevance to ovarian and prostate cancer

　　

摘要

癌症是一种以基因组不稳定和异常DNA修复为特征的疾病。多聚(ADP-核糖)聚合酶-1（PARP-1）是一个已被广泛认可的治疗靶点，尤其是在卵巢癌和前列腺癌中。然而，目前获批的PARP抑制剂存在耐药性、毒性以及疗效下降等问题。因此，寻找替代性结构骨架变得愈发紧迫。在本研究中，我们采用计算机辅助方法，从大黄素衍生的蒽醌类化合物中筛选潜在的PARP-1抑制剂先导化合物。通过基于PASS的定量结构-活性关系分析、药物相似性预测以及计算机模拟的ADMET评估，我们对大量蒽醌类化合物进行了初步筛选，找到了若干可能与PARP-1相互作用的候选分子。接着，我们利用分子对接技术对这些候选分子与PARP-1催化结构域（PDB编号：7KK4）的相互作用进行研究。对于那些最稳定且结构最为紧凑的复合物，我们还通过500纳秒的分子动力学模拟，以及多种动态特性分析（如RMSD、RMSF、Rg、SASA、MolSA、氢键数量、PCA、DCCM）对其进行了进一步研究。本研究的关键发现是，几种大黄素衍生的蒽醌类化合物的结合行为及ADMET特性与参考用的PARP-1抑制剂相当，甚至更优。其中，CID-10425624表现最为出色，它具有稳定的结合能力、较低的构象波动、较为紧凑的复合物结构、持续的氢键相互作用，以及PARP-1催化结构域内更为强的残基间动态关联。这些结果表明，蒽醌类骨架可以为开发结构不同的PARP-1抑制剂提供有价值的起点。总之，本研究通过计算分析确定了几种大黄素衍生的蒽醌类化合物，尤其是CID-10425624，作为PARP-1抑制剂的优先先导候选分子，为后续的实验验证和优化提供了新的蒽醌类骨架依据。