《Dialogues in Clinical Neuroscience》：Mapping topological abnormalities in cortical similarity networks to schizophrenia-associated gene expression
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结构连接性受损被认为是精神分裂症（schizophrenia, SCZ）的关键病理生理学特征。然而，皮质相似性网络改变与基因表达之间的关系仍不清楚。研究人员将形态计量学逆散度（Morphometric INverse Divergence, MIND）框架应用
结构连接性受损被认为是精神分裂症（schizophrenia, SCZ）的关键病理生理学特征。然而，皮质相似性网络改变与基因表达之间的关系仍不清楚。研究人员将形态计量学逆散度（Morphometric INverse Divergence, MIND）框架应用于1,216名参与者的T1加权磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI），构建皮质相似性网络并计算全局和节点指标。采用线性模型进行病例-对照比较，利用偏最小二乘（partial least squares, PLS）回归结合艾伦人脑图谱（Allen Human Brain Atlas, AHBA）数据识别与网络改变空间模式相关的基因。结果显示，在全局指标中，仅富人俱乐部（rich-club）系数存在组间差异，但效应量可忽略不计。节点指标显示，左侧颞叶/岛叶（躯体运动网络）、外侧枕叶（视觉网络）、前扣带回（突显/腹侧注意网络）和后扣带回（默认模式网络）的特征向量中心性和k核中心性降低。精神分裂症患者的参与系数广泛降低。对于每个节点指标，研究人员识别出PLS2正性和PLS2负性基因集。在度中心性（degree）、特征向量中心性和k核中心性中，PLS2负性基因富集于金属离子转运通路，与躁狂症和非器质性精神病相关，并在青春期和成年早期上调表达。PLS2正性基因富集于神经元突触发育以及学习或记忆相关通路，但与精神病性障碍无关。这些发现凸显了突触和神经发育机制在精神分裂症结构连接异常中的基础作用。
该研究发表于《Dialogues in Clinical Neuroscience》，旨在探索精神分裂症结构连接异常的神经生物学基础，通过整合多模态神经影像与大尺度基因表达数据，揭示网络拓扑改变背后的分子机制。
**研究背景与问题**
当前神经精神医学研究普遍认识到，精神分裂症不仅仅是个别脑区形态学的异常，更表现为大规模脑网络组织的紊乱。传统形态计量学网络分析往往侧重于区域均值或区域间两两相似性，难以捕捉高阶网络层面的异常模式。尽管既往研究利用弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）或功能MRI报道了精神分裂症患者脑网络分离性和整合性的降低，但这些研究存在样本量小、分割方案不一致、未能将网络改变与生物学机制如基因表达相关联等局限。此外，新兴的MIND框架通过比较脑区间形态特征分布的整体差异，能够检测非线性和分布性差异，同时保留区域内异质性，为识别精神疾病中细微而复杂的空间结构 disruption 提供了灵敏工具。然而，MIND框架在临床人群中的应用尚处于起步阶段，尤其缺乏将拓扑分析与分子数据整合以探查疾病相关机制的研究。基于此，研究人员利用大样本多中心数据，旨在刻画精神分裂症患者MIND网络的全局和节点拓扑特征，识别网络改变的空间模式，并将这些模式与基因表达谱相关联，以揭示结构连接异常的网络和分子相关因素。
**关键技术与方法**
研究纳入来自COBRE、MCIC、NMorphCH、UCLA以及韩国AMC和JBNU两个队列的1,216名参与者。采用FreeSurfer（v7.4）处理T1加权MRI图像，基于Schaefer 400分区图谱进行皮层分割，经质量控制和neuroCombat跨中心协调后，运用MIND框架构建结构脑网络。通过Brain Connectivity Toolbox计算全局指标（全局效率、传递性、模块度、最大富人俱乐部系数、同配系数）和节点指标（度中心性、特征向量中心性、k核中心性、局部效率、参与系数、介数中心性）。采用线性模型进行病例-对照比较，FDR校正多重比较。利用AHBA六例成人供体的微阵列表达数据（经abagen工具箱预处理，保留7,584个基因），以各节点指标的病例-对照t统计量作为因变量，基因表达矩阵作为预测变量，进行PLS回归分析；经5,000次置换检验确定最优成分数，10,000次Bootstrap确定显著贡献基因。随后通过Metascape进行功能和通路富集分析，利用PsychENCODE发育图谱分析发育表达轨迹，通过DisGeNET评估疾病关联。
**研究结果**
**全局和节点网络指标的组间比较**：全局指标中仅富人俱乐部系数在精神分裂症患者中显著升高（FDR p = 0.007），但绝对差异可忽略。节点指标方面，精神分裂症患者左侧颞叶和岛叶区域（躯体运动网络）以及左侧外侧枕叶（视觉网络）的度中心性、特征向量中心性和k核中心性共同降低。特征向量中心性和k核中心性还在左侧后扣带回（默认模式网络）、左侧前扣带回（突显/腹侧注意网络）、Heschl回（躯体运动网络）和左侧颞叶（视觉网络）降低。相反，右侧视觉网络两个枕叶区域和右侧中央后回（躯体运动网络）的上述指标升高。参与系数在精神分裂症患者中呈现广泛降低模式。局部效率在患者右侧颞极升高。度中心性、特征向量中心性和k核中心性的病例-对照t统计量空间分布相似（r > 0.7），而参与系数呈现明显不同的分布模式。
**PLS2相关基因集的识别**：置换检验确定双成分PLS模型最优，其中PLS2成分解释变异最大（度中心性：14.38%；特征向量中心性：20.82%；k核中心性：13.06%），故选用PLS2成分识别相关基因集。基于权重方向将基因分为PLS2正性基因集（高表达于指标升高区域）和PLS2负性基因集（富集于指标降低区域）。局部效率无显著相关基因。度中心性、特征向量中心性和k核中心性的PLS2正负基因集存在大量重叠。
**PLS2正负基因集的功能、发育和疾病关联**：PLS2负性基因集在三种节点指标中均最显著富集于金属离子转运通路，疾病富集分析显示与躁狂症和非器质性精神病显著相关。发育轨迹分析表明，PLS2负性基因在青春期和成年早期表达显著高于PLS2正性基因（特征向量中心性和k核中心性：青春期及成年早期；度中心性：仅成年早期）。PLS2正性基因集富集于神经元突触发育以及学习或记忆相关通路，但无精神病相关疾病关联。度中心性和特征向量中心性的PLS2正性基因集还共同显示儿童星形细胞瘤的富集。
**讨论与结论**
该研究在 large multi-site 样本中利用MIND框架构建皮质相似性网络，发现精神分裂症患者全局网络组织基本保留，富人俱乐部系数的微小变化提示中枢骨架完整性尚存；而节点水平改变显著，尤其体现在躯体运动、视觉、突显/腹侧注意和默认模式网络的关键区域。度中心性、特征向量中心性和k核中心性的协同降低反映特定网络枢纽功能受损，参与系数的广泛降低则提示跨网络整合障碍，局部效率的升高可能反映对长程或跨网络连接受损的代偿反应。值得注意的是，这些拓扑改变与临床症状仅存在弱相关，提示内在网络拓扑改变可能通过更高层次的组织约束影响临床表型表达。
通过PLS回归，研究将网络拓扑改变空间模式与基因表达相关联。PLS2负性基因富集于金属离子转运和突触信号通路，与既往遗传学研究一致——多种精神分裂症风险基因参与神经元膜必需金属离子的调控，而突触功能障碍已成为精神分裂症病理生理学的核心机制。这些基因的发育表达峰值与精神分裂症神经发育模型相吻合，其疾病关联提示可能反映精神病性风险谱系。相比之下，PLS2正性基因富集于神经元突触发育和学习记忆通路，但与精神病性障碍无关联，可能代表适应性或代偿性机制，或更广泛的神经发育过程而非核心精神病病理。
研究局限性包括：ComBat协调后可能残留中心效应；AHBA基于六例健康供体且仅限左半球，需谨慎解释半球限制；临床信息不完整限制多变量调整；横断面设计无法推断因果；多中心数据存在异质性。
研究结论：本研究利用MIND框架在大样本中构建皮质相似性网络，通过全局和节点网络指标识别了精神分裂症特异性的区域拓扑改变，主要涉及躯体运动、视觉、突显/腹侧注意和默认模式网络。通过PLS回归将这些网络层面破坏与不同基因集相关联：PLS2正性基因集富集于神经元突触发育和学习记忆通路，但与精神病无关联；PLS2负性基因集与金属离子转运和突触信号相关，并显示可能特异于精神分裂症的疾病关联。未来研究整合发育转录组学和更丰富的表型数据，将有助于进一步阐明精神分裂症的分子和网络层面机制。
