一氧化碳（CO）是由血红素加氧酶（HO）亚型在血红素分解代谢过程中产生的一种气体信号分子（gasotransmitter）。诱导型HO-1在氧化还原失衡状态下（如氧化应激和炎症）产生CO。另一方面，组成型HO-2主要在血红素的生理性周转过程中持续生成CO。大量证据表明，CO通过靶向血红素蛋白（包括可溶性鸟苷酸环化酶、环氧合酶和细胞色素）发挥自分泌效应。此外，CO调节脑内的多种生物学过程，包括线粒体生物发生、钾通道活性、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）以及磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt信号通路。CO还调控转录因子的活性，如低氧诱导因子-1（HIF-1）和过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）。通过这些机制，CO调节炎症基因表达、促进抗凋亡信号，并参与局部应激反应。相反，下丘脑产生的CO在促炎条件下抑制应激诱导的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和精氨酸血管升压素（AVP）的释放，从而减少垂体前叶的促肾上腺皮质激素（ACTH）释放和肾上腺皮质的皮质醇分泌。此外，下丘脑CO以旁分泌方式调节心理应激（包括束缚应激或水剥夺）期间的糖皮质激素释放。综上所述，这些发现支持内源性CO是应激轴的关键调节因子，发挥整合神经内分泌、免疫和代谢反应的多效性作用这一观点。
## 1. 引言
应激最初是物理学领域的术语，指作用于物体导致其变形的力，单位为力/面积。随后该术语被引入生物学领域，保留其原始含义，即能够破坏机体稳态的事件。在器官系统层面，应激根据持续时间和生理影响分为急性应激和慢性应激。急性应激快速激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和交感-肾上腺-髓质（SAM）系统。在HPA轴中，该反应涉及下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、垂体前叶释放促肾上腺皮质激素（ACTH）以及肾上腺皮质释放皮质醇的级联过程。同时，肾上腺髓质将儿茶酚胺（如肾上腺素和去甲肾上腺素）释放入血。该神经内分泌级联增强心血管输出、葡萄糖供应和警觉性，促进即时生存反应。急性应激源包括车祸、可能失业或社会心理威胁等。相比之下，慢性应激涉及HPA轴的长期或反复激活，可能导致糖皮质激素（GC）分泌失调、负反馈敏感性减弱，以及海马、前额叶皮质和杏仁核等关键脑区的结构和功能改变。慢性HPA轴激活与昼夜皮质醇节律扁平化、神经炎症以及对情感障碍、代谢功能障碍和认知能力下降的易感性增加相关。在细胞层面，当稳态紊乱由活性氧或氮物种（ROS或RNS）引起时，使用"氧化应激"和"硝化应激"的术语。这种自由基物种超载通常导致DNA、脂质或蛋白质的广泛损伤。当这些改变持续或不可逆时，会损害细胞功能并最终导致细胞死亡。
血红素加氧酶（HO）是血红素代谢中的关键酶，催化亚铁原卟啉-IXα转化为亚铁离子（Fe
2+）、一氧化碳（CO）和胆绿素-IXα（BV）。目前已发现两种HO亚型：HO-1和HO-2。其中，诱导型HO-1在由过量自由基和促炎介质引起的氧化还原失衡条件下被上调，在细胞应激反应中发挥关键作用；而组成型HO-2主要参与血红素的生理性周转和气体感知。HO与胆绿素还原酶-A（BVR）协同作用，后者催化血红素代谢的最后一步，将BV还原为胆红素-IXα（BR）。HO/BVR活动的酶促产物CO和BV/BR作为内源性信号分子，在多种细胞类型和组织中具有有效的抗氧化和细胞保护特性。直到1993年Verma等提出CO是参与长时程增强和突触可塑性的新型神经调节剂，研究人员才充分认识到内源性CO的潜在作用。此后研究为内源性CO在调节脑功能中的关键作用提供了证据，包括谷氨酸释放和信号、记忆、伤害感受和神经肽分泌。CO的分子靶点包括含血红素蛋白和氧化还原敏感通路，这些通路调节神经元兴奋性、血管张力和细胞保护机制。除神经系统外，CO还被证明可调节非肾上腺素能、非胆碱能的胃肠道舒张、免疫反应和肾功能。
在此背景下，本综述旨在阐明CO调节参与应激反应的下丘脑和垂体神经肽释放的生理和分子机制，并讨论下游靶腺和器官中发生的相应适应性变化。
## 2. 应激轴
### 2.1. 下丘脑-垂体单位
在神经内分泌层面，下丘脑协调对系统性挑战的自主神经和内分泌反应。在下丘脑中，室旁核和视上核（PVN和SON）是HPA轴的主要节点，整合神经和体液应激相关信号并启动下游垂体激活。这种下丘脑-垂体通讯主要通过正中隆起和垂体门脉循环介导，使下丘脑神经肽以高度受控的方式到达垂体前叶（腺垂体）。
应激时，PVN中的小细胞神经元合成并释放CRH进入正中隆起。主要由PVN和SON的大细胞神经元产生的精氨酸血管升压素（AVP）也可通过垂体门脉循环到达腺垂体，增强促皮质激素细胞中CRH诱导的ACTH分泌。与此同时，大细胞轴突投射至垂体后叶（神经垂体），将AVP释放入体循环，从而在应激期间参与体液平衡和更广泛的稳态适应。
在基础条件下，HPA轴活动遵循昼夜节律和超日节律，人类在早晨CRH/AVP-ACTH脉冲幅度较高。应激放大并同步下丘脑分泌活动，增加ACTH释放，进而促进肾上腺皮质的皮质醇分泌。皮质醇通过糖异生、脂肪分解和蛋白质分解调动能量底物，同时调节炎症反应。循环GC水平升高后，在下丘脑、垂体和额外下丘脑水平启动负反馈机制，抑制进一步的CRH和ACTH释放，防止长期GC暴露（可能导致情绪障碍和神经退行性变）。
催产素能信号为HPA轴激活提供额外的调节性制动。PVN和SON中的催产素产生神经元可通过中枢和外周机制影响应激轴活动，包括促进GABA能抑制小细胞CRH神经元、调节垂体前叶促皮质激素细胞反应性、从垂体后叶系统释放，以及可能直接作用于肾上腺皮质抑制皮质醇合成。因此，催产素有助于将神经内分泌应激反应与限制过度HPA轴激活的抑制性回路相整合。
### 2.2. 额外下丘脑脑区
HPA轴的额外下丘脑调节由包括杏仁核、海马、终纹床核（BNST）、内侧前额叶皮质（mPFC）和孤束核（NTS）在内的分布式皮质边缘-脑干网络介导。杏仁核（特别是中央和基底外侧核）通常通过多突触输入到PVN促进HPA轴激活。该脑区对情绪显著或威胁相关刺激反应强烈，可促进CRH释放并在慢性应激或情感障碍期间促成持续的HPA激活。
相反，海马（特别是腹侧和CA1区）参与GC敏感的负反馈。由于海马主要输出为谷氨酸能，其对PVN CRH神经元的抑制性影响被认为依赖于插入的GABA能中继，包括腹侧BNST内密集的抑制性群体。因此，海马损伤或功能障碍（如慢性应激或神经退行性变期间）可削弱反馈抑制并延长HPA轴激活。BNST作为边缘输入和下丘脑应激效应系统之间的整合界面，根据其神经化学组织可以调节PVN CRH神经元，与持续应激反应特别相关。mPFC提供HPA轴活动的额外自上而下调节。边缘前区通常通过下降调节杏仁核和BNST回路发挥抑制性控制，而边缘下皮层的贡献更具情境依赖性，可能因应激源类型和持续时间而异。最后，脑干核团（特别是NTS）将内脏和免疫-炎症信号传递至下丘脑。例如，血液白细胞介素-1（IL-1）可通过NTS的上行儿茶酚胺能投射（包括去甲肾上腺素能A2输入）激活PVN小细胞神经元，从而促进系统性应激期间的ACTH/GC释放。
### 2.3. 肾上腺
肾上腺是应激系统的主要外周效应器，整合HPA轴输出与SAM激活。在肾上腺皮质中，ACTH主要通过黑皮质素2受体（MC2R）信号作用于束状带细胞，激活cAMP/蛋白激酶A（PKA）依赖性类固醇生成通路，最终在人中合成皮质醇。皮质醇通过调动能量底物和支持恢复稳态来促进应激适应，同时通过负反馈机制抑制下丘脑和垂体驱动。与此同时，肾上腺髓质作为交感神经系统的内分泌臂。节前交感神经输入通过烟碱型乙酰胆碱受体激活嗜铬细胞，导致肾上腺素和去甲肾上腺素的快速系统释放。这些儿茶酚胺增加心血管输出、支气管扩张和葡萄糖利用，从而补充GC较慢且更持久的作用。
## 3. 内源性一氧化碳
### 3.1. 一氧化碳合成
一氧化碳是由HO介导的血红素基团氧化裂解产生的双原子气体分子。该过程发生在四个顺序性、依赖能量的步骤中。在分子氧和NADPH-细胞色素P450还原酶提供的还原当量存在下，HO催化血红素的α-中桥碳氧化，产生等摩尔量的Fe
2+、BV和CO。由于HO亚型广泛分布于组织中，CO可被视为普遍存在的信号分子。
在肝脏和脾脏（主要负责衰老红细胞降解和血红蛋白回收的器官）中，CO产生主要依赖HO-1活性。相反，脑内产生的CO主要来自HO-2（神经元中表达最丰富的亚型），尽管特定神经元群体中也检测到低水平的HO-1表达。在大鼠中枢神经系统中，HO-1表达通常较低且局限于离散神经元簇群，包括海马齿状回以及下丘脑腹内侧和室旁核中。HO-1也存在于胶质细胞中，氧化应激可强烈诱导其表达。HO-2是脑中的主要亚型，但也在外周组织（如睾丸、肾脏和血管）中表达。在大鼠脑中，HO-2存在于多个神经元群体，包括嗅球、皮质（锥体神经元）、海马（CA1-CA3锥体神经元）、下丘脑（腹内侧核和视上核）、基底神经节（尾壳核）、小脑和脑干中。最后，HO-1和HO-2均已在肾上腺束状带细胞中鉴定到，提示CO在肾上腺功能自分泌调节中的潜在作用。
细胞内CO水平取决于HO-1和HO-2的调节程度。HO-1的表达在转录、表观遗传和转录后水平受到严格调控，使细胞能够精确适应氧化、炎症和代谢应激。其5'-侧翼区内已鉴定出三个上游增强子簇（PP、E1和E2），分别位于HO-1转录起始位点上游约0.5 kb、约4 kb和约10 kb处。这些调控元件作为多种转录因子的结合位点，包括热休克因子（HSF）、激活蛋白-1（AP-1）、核因子-κB（NF-κB）、核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）和低氧诱导因子-1（HIF-1）。其中，AP-1和NF-κB主要促进免疫-炎症刺激下的HO-1诱导；而Nrf2在氧化或亲电应激期间上调HO-1中发挥核心作用。
在基础条件下，Nrf2被Keap1隔离在细胞质中，Keap1促进其泛素化和蛋白酶体降解。Keap1关键半胱氨酸的氧化或亲电修饰破坏该复合物，稳定Nrf2并使其能够核转位。在核内，Nrf2与小Maf蛋白异二聚化并结合E1/E2簇中的Maf识别元件（MARE）以促进HO-1转录。为防止基础条件下的不适当HO-1诱导，启动子被Bach1（一种转录抑制因子）主动阻遏，Bach1与Nrf2竞争与小Maf异二聚化并结合MARE。在促氧化条件下，升高的细胞内血红素结合Bach1，促进其核输出和降解，从而解除阻遏并将血红素积累与HO-1诱导偶联。
除转录控制外，表观遗传机制（包括DNA甲基化和组蛋白乙酰化）塑造染色质可及性并影响HO-1基础启动子活性。转录后水平上，几种微小RNA结合HO-1 mRNA，在特定细胞环境中调节其稳定性和翻译。此外，翻译后加工也有助于功能多样性。HO-1合成为~32 kDa的内质网锚定蛋白，但应激条件可触发蛋白水解切割，产生能够转位至线粒体或细胞核的截短HO-1形式，在这些位置发挥非经典的细胞保护和信号功能。
HO-2是组成型亚型，主要参与血红素的生理性周转。与HO-1不同，HO-2启动子缺乏抗氧化反应元件（ARE），使其对氧化或亲电应激基本无反应。然而，大鼠HO-2基因启动子区含有糖皮质激素反应元件（GRE）的共有序列，使其对肾上腺GC敏感。但这种GRE不是强效转录启动子，因此HO-2过表达也可能依赖于翻译速率增加和蛋白质稳定化。最后，HO-2在氧感知组织（包括颈动脉体和脑干）中高表达，通过蛋白内的血红素调控基序（HRMs）作为内在氧传感器。
### 3.2. 一氧化碳递送系统
已开发多种实验方法来研究CO的生物学和药理学作用。血红素给药代表一种间接策略，因为它通过诱导HO-1并增加两种HO亚型的底物可用性来刺激内源性CO产生。然而，其解释因Fe
2+释放、BV形成和其他血红素依赖性过程的伴随调节而复杂化。
21世纪初，一氧化碳释放分子（CORMs）的开发和生物学应用使该间接方法发生重大转变。这些CO供体提供了更可控递送CO的药理学工具。最早的化合物是基于过渡金属的CORM，主要是金属羰基配合物（如钌、锰和含铁化合物）。更新且更有前景的是无金属或有机CORM、光激活释放CO的光CORM、由特定代谢或酶促途径激活的酶触发CORM，以及旨在改善溶解性、靶向性和释放动力学的CO释放材料或纳米材料。CORM的主要优点是其可调的CO释放曲线以及时空控制递送的潜力。主要缺点包括稳定性可变、金属或有机副产物的潜在毒性，以及生物学效应可能源于载体分子而非CO本身的风险。
最后，向细胞或组织直接给予气态CO允许更直接地评估CO依赖性反应，但需要仔细控制浓度、暴露时间、扩散和安全条件。特别是，溶解于细胞培养基中的气态CO量可能因培养基的化学组成、气液交换和CO分压而异。这一问题可能阻止对培养系统中CO浓度的准确量化，除非气体暴露条件经过仔细标准化。总之，这些方法应被视为互补而非可互换的CO生物学研究工具。
### 3.3. 一氧化碳靶点
早期研究将血红素蛋白可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）鉴定为CO在神经系统中介导其生物学作用的主要分子靶点，导致细胞内环磷酸鸟苷（cGMP）浓度升高。然而，后续研究挑战了这一观点，证明CO只是sGC的弱激活剂。事实上，与NO相比（可将cGMP合成增强多达两个数量级），CO仅引起2至4倍的适度增加。这些观察提示CO的神经内分泌效应可能涉及环氧合酶（COX）活性的调节，该酶在整个脑（包括下丘脑）中大量表达。
研究直接证据支持CO产生与COX酶活性之间的密切关联。具体而言，血红素暴露显著增强了大鼠下丘脑外植体和原代下丘脑星形胶质细胞培养物中的COX活性。增强的前列腺素E
2（PGE
2）合成被选择性HO抑制剂Sn-原卟啉-IX（Sn-MP-IX）消除，并被CO清除剂血红蛋白逆转，证实COX激活依赖于HO衍生的CO。同样，将大鼠下丘脑外植体在CO饱和培养基中孵育也导致PGE
2释放的显著升高。
CO还与其他血红素蛋白相互作用，包括神经球蛋白和细胞色素，影响细胞氧消耗和氧化还原平衡。特别是，内源性CO以可逆和精细调节的方式与线粒体细胞色素c氧化酶（复合体IV）相互作用。与中毒时观察到的抑制作用不同，生理性CO水平引起线粒体呼吸的轻度短暂调节，可触发适应性反应，包括线粒体ROS产生的受控增加，从而激活Nrf2等氧化还原敏感转录因子，刺激抗氧化和细胞保护基因表达。
CO的另一个分子靶点是大电导钙激活钾通道（BK
Ca）家族，以及其他钾通道如K
ATP通道。特别是，BK
Ca通道作为CO依赖性低氧通气反应调节中的关键效应器。在常氧条件下，HO-2紧密结合血红素并持续产生CO。局部产生的CO激活BK
Ca通道，促进钾外流并维持膜复极化。当氧可利用性降低时（如低氧期间），HO-2对血红素的亲和力降低，导致CO合成减少。较低的CO水平引起BK
Ca通道关闭，限制钾外流并导致膜去极化。这种去极化转变增强神经递质（包括乙酰胆碱、多巴胺和ATP）从颈动脉体化学感受器细胞的释放，导致通气频率和深度的增加。
最后，内源性CO调节信号转导级联，包括p38 MAPK和磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt通路，并影响HIF-1α和PPAR-γ等转录因子。通过这些途径，CO调节炎症基因表达、促进抗凋亡信号，并有助于神经元和胶质细胞中的适应性应激反应。
## 4. 一氧化碳与应激轴
### 4.1. 一氧化碳与丘脑-垂体单位
首例将CO与HPA轴调节联系起来的证据报道于1994年。该研究中，血红素给药未改变大鼠下丘脑外植体的基础CRH分泌，但明显抑制了K
+诱导去极化或IL-1β刺激下的CRH释放。这种抑制效应归因于CO形成而非血红素本身，因为选择性HO活性抑制剂Zn-原卟啉-IX（Zn-PP-IX）显著减弱了该效应。
CO在应激轴调节中的核心作用随后被多项研究强化。这些研究证实（i）在抑制刺激CRH释放的相同条件下，血红素在大鼠下丘脑代谢为BV和CO；（ii）CO形成的增加解释了体外下丘脑外植体中K
+诱发的AVP和催产素释放的抑制。该效应由CO特异性介导，因为直接暴露下丘脑组织于CO饱和培养基可复制该效应。值得注意的是，BV和BR均未改变基础或刺激性神经肽释放，进一步支持CO作用的特异性。
CO参与免疫-炎症应激调节后来被体内实验证实。此类研究技术要求高，因为金属卟啉（包括血红素）在药理学相关浓度下难以透过血脑屏障。为克服这一限制，采用了脑室内（i.c.v.）给药。在这些条件下，Sn-原卟啉-IX（Sn-PP-IX）和Zn-脱氧卟啉2,4-双甘醇（Zn-DPBG）（两种成熟的HO抑制剂）显著增强了LPS诱导的循环AVP增加，同时减少其下丘脑储存。相反，通过i.c.v.注射血红素激活HO抑制了LPS处理大鼠的AVP释放，进一步突显了CO对应激轴的抑制效应。
一些研究在心理应激动物模型中证实了HO-CO系统调节HPA轴的作用，但发现有时相互矛盾。El-Sayed等显示，CO产生显著降低了冷束缚应激暴露雄性白化大鼠的ACTH和皮质酮血浆水平。相反，Turnbull等以及Kim和Rivier报告，HO活性抑制伴随CO水平降低，导致间歇性电击暴露大鼠急性ACTH反应的刺激效应。这些发现提示不同心理应激源下HPA轴调节可能存在差异，并凸显该领域进一步研究的必要性。
应激的常见结果是体温升高。感染期间，发热源于中枢和外周COX-2激活产生的PGE
2增加，并由增强其合成的促炎IL-1β和IL-6放大。PGE
2作用于下丘脑视前区神经元，升高体温调定点从而诱导发热。该反应是针对入侵病原体限制其扩散或确保其消除的先天防御机制。此外，心理应激条件下也可发生体温升高，机制尚未完全阐明。通过i.c.v.给予Zn-DPBG抑制HO活性，导致大鼠LPS诱导发热的显著降低。该解热效应被i.c.v.给予CO饱和溶液所抵消，从而证实HO-CO系统在LPS诱导发热调节中的作用。CO在免疫-炎症反应中诱导发热的机制涉及sGC/cGMP通路激活，似乎独立于PG合成。关于急性心理应激下的致热效应，通过i.c.v.给予Zn-DPBG抑制CO释放，显著降低40分钟束缚/固定应激大鼠的发热，对非应激动物体温无任何影响。
除免疫-炎症和心理背景外，CO的作用还渗透渗透性和代谢应激。Reis等显示48小时水剥夺诱导大鼠SON和PVN中HO-1表达，且HO衍生的CO增强SON大细胞神经元的放电频率。这些早期发现得到后续研究支持，证明CO促进高渗刺激期间内侧基底下丘脑外植体的AVP释放。
尽管仅与应激轴间接相关，CO对促性腺激素释放激素（GnRH）分泌的影响值得进一步关注。体外研究中，血红素以剂量依赖方式增加大鼠下丘脑外植体和GT1-7小鼠下丘脑细胞的基础GnRH释放。该效应被Zn-PP-IX或Sn-PP-IX特异性消除，涉及HO-CO信号通路。CO调节下丘脑GnRH释放的机制长期存在争议。一种可能解释提示PGE
2的参与，PGE
2是下丘脑神经分泌活动的公认调节因子。Errico等的研究提供了支持该机制的决定性证据，证明CORM-2暴露 exposure of GT1-7 cells induced GnRH secretion in a time-dependent manner, associated with PGE
2 release. 这些发现共同表明，CO对GnRH和CRH分泌发挥互补作用。应激反应与生殖功能之间的逆相关关系已得到充分确认。例如，IL-1β（炎症应激的关键介质）增强CRH和神经垂体激素释放，同时通过直接下丘脑机制抑制GnRH分泌。在此生理框架内，CO似乎发挥一致的调节作用，减少HPA轴的过度激活同时支持生殖功能。
### 4.2. 一氧化碳与额外下丘脑区域
内源性CO已成为应激反应神经回路中的重要神经调节剂。在海马中，CO参与长时程增强和神经病理性疼痛的调节。机制涉及sGC/cGMP/PKG系统的激活或MAPK磷酸化的抑制。CO还减弱内质网（ER）应激并抑制caspase依赖性凋亡，如高热惊厥相关海马损伤模型中所示。因此，通过保护海马完整性和功能输出，CO进一步有助于维持对CRH释放的适当负反馈，防止持续的HPA过度激活。
在杏仁核中，特别是在基底外侧核，CO显示抗凋亡特性。在系统性炎症啮齿模型中，CORM或HO-1诱导剂处理恢复了小鼠杏仁核和腹侧海马中的Akt信号并降低Bax表达，表明CO通过激活这些通路来抑制神经毒性反应。BNST与杏仁核和下丘脑相连的实验，以及其在急性和慢性应激反应中的作用，提示CO也通过调节类似细胞内靶点（包括MAPK和氧化还原敏感通路）在该脑区发挥作用。
关于mPFC中的作用，该脑区对HPA轴反应性和应激适应发挥强大的自上而下控制；因此，该脑区失调可能改变HPA输出。生理和病理条件下额叶/前额叶皮质中HO活性增加和HO-1诱导已有文献记载，而前额叶皮质HO-1缺乏与人类疾病中增强的神经炎症特征相关。从机制角度，CO已被证明恢复神经病理性疼痛或慢性肾病诱导认知障碍啮齿动物PFC中的MAPK信号并增强Nrf2相关神经保护通路。这些数据支持内源性CO在前额叶皮质中可能通过保护突触完整性和抑制适应不良神经炎症来促进应激恢复力的假设，从而维持对HPA激活的有效前额叶抑制。
如前所述，NTS是内脏传入的主要脑干整合器，对稳态和系统性应激的自主神经和神经内分泌反应施加强大控制。HO依赖性CO形成已在NTS中证实，并可被低氧刺激上调。功能研究证明NTS内的CO调节心血管反应：血红素微量注射或HO活性抑制改变压力反射敏感性和心血管反应，支持CO在该核团中的主要作用。关于HPA轴，去甲肾上腺素能A2/NTS神经元向PVN CRH神经元提供关键兴奋性输入。因此，通过调节神经元兴奋性，CO可能改变NTS对PVN和下游HPA激活的驱动。支持这一概念的是，HO抑制放大交感和心血管反应，而HO激活减弱这些反应。
### 4.3. 一氧化碳与肾上腺
几种生物学上合理的机制提示HO产生的CO可能在局部影响参与肾上腺皮质醇生物合成的细胞色素P450（CYP）酶的功能，包括线粒体CYP11A1和CYP11B1以及微粒体CYP17A1、CYP21A2。该假设得到重要证据支持，即HO-1和HO-2均已在发生皮质醇合成的束状带中发现。肾上腺来源的CO可能结合类固醇生成CYP酶的血红素基团。该假设与先前睾丸中的发现一致，那里HO衍生的CO通过结合负责胆固醇转化为孕烯醇酮的CYP11A抑制MA-10 Leydig肿瘤细胞的类固醇生成。此外，CO降低StAR蛋白水平，从而阻断胆固醇向线粒体内膜的转运和Leydig细胞类固醇生成。
除肾上腺皮质中的作用外，内源性CO还可能调节肾上腺髓质功能。从组织学角度，嗜铬细胞高表达HO-2，参与氧化还原调节。机制上，近期证据提示CO可能影响肾上腺素和去甲肾上腺素的合成或释放。确实，CO已被证明抑制大鼠嗜铬细胞瘤PC12细胞中两种儿茶酚胺合成关键酶（酪氨酸羟化酶和多巴胺β-羟化酶）的基因表达，可能通过灭活MAPK介导的AP-1蛋白结合活性。总体而言，这些观察提示内源性CO可能作为儿茶酚胺能输出的局部调节因子，可能与其对GC合成的拟议效应一起影响应激反应的SAM组分。
## 5. 一氧化碳与外周应激终点
CO在心血管系统中的作用良好诠释了其在外周应激适应中的作用。CO调节血管张力、内皮反应性、血小板功能和平滑肌细胞行为，从而影响代谢、炎症或血流动力学需求增加条件下的组织灌注。尽管NO仍然是血管舒张的原型气体介质，CO可能作为互补调节因子，特别是在内皮功能受损或HO-1表达作为适应性应激反应被诱导时。
超越脉管系统，HO-1/CO信号还参与胃肠道和黏膜对应激的适应。在胃肠道中，CO参与调节运动、抑制性神经传递、平滑肌功能、上皮屏障完整性、黏膜防御和免疫-炎症平衡。这些效应具有相关性，因为肠道不仅是系统性应激的靶点，也是能够放大系统性炎症和代谢反应的部位。实验研究表明HO-1和CO可通过调节先天免疫反应和促进细菌清除来保护抗肠道炎症，将CO信号与黏膜稳态和宿主-微生物相互作用联系起来。
在上皮和肺损伤模型中，低剂量CO已被证明通过线粒体ROS形成激活自噬，提示CO依赖性线粒体信号可能有助于应激条件下的适应性细胞重塑。
总体而言，HO-1衍生的CO代表延伸至氧化应激之外的外周应激反应重要介质。通过调节血管、胃肠道、免疫、线粒体和组织修复通路，CO有助于挑战性条件下全身稳态的维持。
## 6. 一氧化碳在调节神经内分泌应激反应的气体信号分子网络中的作用
重要的是要认识到CO信号在神经内分泌应激回路中并非独立运作。与CO一起，NO和硫化氢（H
2S）均在脑内产生，可作为下丘脑和神经垂体功能的自分泌/旁分泌调节因子。在HPA轴水平，现有证据表明这些气体可调节应激相关神经肽释放和下游内分泌输出。尽管如此，其效应高度依赖情境，可能因应激源类型和强度、实验模型和检测物种而异。机制上，气体信号分子之间的串扰可能通过其合成酶的相互调节、共享信号靶点（如可溶性鸟苷酸环化酶/cGMP、离子通道、线粒体功能和氧化还原敏感通路）的汇聚，以及通过CRH、AVP和催产素释放的协调控制来实现。直接证据来自下丘脑-神经垂体模型，显示NO可急性调节CO和H
2S产生，从而影响AVP、催产素和心房利钠肽的释放。因此，神经内分泌应激反应中的CO依赖性效应应被解释为动态气体信号分子网络的一部分，而非单一孤立介质的作用。
## 7. 未来展望
本综述总结了关于CO对应激轴效应的现有证据。尽管该气体神经递质在应激调节中的调控作用已确立，若干机制方面仍有待解决，值得进一步研究。
CO在免疫-炎症挑战下对HPA轴的净抑制效应，乍一看将其置于可能保留炎症能力的中介物之列。考虑到大量文献（此处部分总结）证明的CO主要抗炎和神经保护特性，这一观察似乎矛盾。确实，这些自分泌效应由响应自由基、促炎细胞因子或异生物质而产生CO的同一细胞内发挥作用，并通过多种细胞内靶点介导。相反，下丘脑水平的CO介导CRH和AVP释放抑制、垂体ACTH分泌减少以及肾上腺GC输出降低，反映了系统性免疫-炎症条件（如感染）中通常观察到的协调HPA轴模式。由于过量GC释放具有免疫抑制作用并可能延长或加剧感染过程，CO对HPA轴激活的限制可能实际上代表适应性机制。此外，CO的致热效应可能进一步促进微生物清除。通过这些旁分泌机制，CO可能有助于维持适当的免疫能力并促进感染的及时解决。
代谢损害（如水剥夺诱导的高渗应激）下的发现进一步支持CO的整合功能。这些条件下，CO增强下丘脑AVP释放，促进肾脏水重吸收并刺激肾上腺皮质醇分泌。AVP对肾脏水 conservation的作用明确，但皮质醇同时增加的生理学原理更为复杂。皮质醇通过促进糖异生、维持血管张力和调节肾脏水 handling来支持脱水期间的基本代谢和心血管调整。在此情境下，CO协调渗透调节和HPA轴反应以优化高渗应激期间的水 conservation和能量动员。
一个主要的未解决问题涉及CO在塑造HPA轴激活幅度、持续时间和终止的额外下丘脑区域中的作用。尽管大多数现有研究聚焦于下丘脑和神经垂体机制，对调节应激整合的皮质边缘和脑干节点中的CO信号了解甚少。特别是，BNST和NTS仍研究不足。如前所述，BNST是边缘输入和下丘脑应激效应系统之间的关键界面，可能对持续或预期应激反应特别相关。未来研究应阐明该区域的HO/CO信号是否差异调节GABA能、谷氨酸能和CRH表达神经元群体，以及这些效应是否因急性与慢性应激暴露而异。同样，NTS代表内脏、自主神经和免疫-炎症信号到达PVN的关键中继。明确CO如何影响儿茶酚胺能NTS神经元、迷走神经传入处理和免疫-脑通讯，可能有助于阐明外周炎症或代谢挑战如何转化为协调的神经内分泌和自主神经输出。
另一个重要空白涉及心理社会应激后HO-1的转录调控。证据表明急性束缚应激诱导自由基产生和促炎细胞因子释放。这些应激因子已通过Nrf2-和NF-κB/AP-1依赖性通路上调HO-1/CO系统。虽然这些发现令人信服，但仍不完整，需要深入研究以明确这些转录因子在心理社会应激期间HPA轴调节中的具体贡献。为此，未来工作应超越整体药理学方法，采用细胞和回路特异性策略。条件性操纵特定神经元和胶质群体中的HO-1和HO-2基因表达、病毒介导的HO酶过表达或沉默，以及靶向PVN、BNST、NTS、杏仁核、海马和mPFC的区域选择性方法，将有助于区分不同应激模式下CO信号的来源、靶点和时序。这些方法应理想地与神经内分泌读出相结合，包括CRH/AVP释放、ACTH和GC分泌、自主神经参数、炎症标志物和行为结局。
从药理学和转化角度，HO/CO通路代表有前景的治疗靶点。HO-1诱导剂、HO抑制剂、气态CO和CORMs均已实验性用于操纵该通路，但每种策略都存在与特异性、剂量、组织穿透、CO释放动力学和可能CO非依赖性效应相关的重要局限性。另一个注意事项涉及通过持续HO-1诱导长期增强内源性CO产生的策略。此类策略包括基于多酚介导的Nrf2/HO-1通路激活的营养方法，已在多种衰老和神经退行性模型（包括阿尔茨海默病）中提出。尽管此类干预可能促进适应性细胞保护，HO-1激活不等同于选择性CO递送，因为血红素降解还产生BV/BR和Fe
2+。因此，如果没有充分的铁螯合/外排、铁蛋白诱导和BVR活性，长期或控制不佳的HO-1上调可能变得不适应，特别是在受衰老、慢性应激或神经退行性变影响的脆弱脑区。未来研究应明确包括Bach1依赖性HO-1基因阻遏和其他转录或表观遗传反馈环在内的反调节机制是否作为防止过度HO-1活性和血红素-分解代谢物失衡的保障措施。此类研究可能对HPA轴活动改变、神经炎症、自主神经失衡或能量稳态受损的应激相关精神和代谢疾病具有转化相关性。然而，任何治疗推断必须谨慎，考虑到将适应性CO信号与氧运输和线粒体呼吸毒性干扰分开的狭窄生物学窗口。
## 8. 结论
总之，本综述中回顾的证据强调内源性CO作为HPA轴的多方面神经调节因子，发挥整合神经内分泌、免疫和代谢反应的情境依赖性作用。更精确地理解下丘脑和额外下丘脑应激回路中HO/CO信号的空间、细胞和时序动态，对于确定其生理相关性及其在应激相关神经精神疾病的潜在转化价值至关重要。
