老年轻度认知障碍者白质微结构变化与认知功能之间的关联

《Brain Sciences》：The Association Between Changes in White Matter Microstructure and Cognitive Function in Older Adults with Mild Cognitive Impairment

　　

摘要：背景：轻度认知障碍（MCI）是正常衰老与痴呆之间的一种临床状态，可能涉及一个或多个认知领域受损。MCI为维持认知功能及研究老年期缺损如何发展提供了关键窗口，因而具有重要研究价值。目前，中国用于筛查MCI的测量工具尚未实现标准化，诊断标准及阈值的准确性仍有待提高。既往关于MCI神经机制的研究已从多个方面展开，但老年MCI人群白质微结构的变化仍不清楚。以往多数研究采用各向异性分数（FA）分析白质纤维方向的变化，却常忽视纤维密度。由此导致研究结果往往相互矛盾或难以解释。因此，有必要采用更全面、标准化的测量工具评估MCI人群的认知功能，并通过分析各向异性分数（FA）和平均弥散率（MD）探讨MCI中白质微结构变化与认知功能之间的关联。方法：首先，研究人员采用北京师范大学开发的老年认知功能测量量表评估认知功能，并依据美国国立老龄研究所—阿尔茨海默病协会（NIA-AA）标准进行诊断。其次，研究人员采用扩散张量成像（DTI）结合基于纤维束的空间统计（TBSS），考察MCI个体白质纤维束完整性的改变。根据所使用指标的不同，本研究分为两种分析模式：分析模式1采用各向异性分数（FA）探讨MCI组白质纤维方向的变化；分析模式2采用平均弥散率（MD）考察MCI组白质纤维密度的变化。第三，研究人员进一步探讨MCI个体白质纤维束完整性改变与认知功能之间的关联。具体而言，提取MCI组与正常对照组之间存在显著差异脑区的FA和MD值，并与认知测验得分进行相关分析。结果：根据社区测量调查结果，深圳老年人群MCI患病率约为21.54%。MCI个体在记忆、注意、语言、执行功能和空间加工方面均表现出功能下降。DTI结果显示：（1）MCI老年人大脑白质纤维束的FA值整体呈下降趋势，未发现任何脑区FA值显著升高。具体而言，胼胝体、内囊、放射冠、丘脑辐射、外囊、额枕上束和扣带束（扣带回）中的FA值显著降低。（2）FA值显著降低的白质纤维束同时表现为MD值显著升高。此外，MCI组扣带束（海马）、小脑下脚和皮质脊髓束的MD值显著降低。（3）相关分析显示，MCI老年人白质纤维束中FA和MD值的显著差异与多项认知测验得分存在相关性。结论：本研究中，MCI老年人倾向于表现出多个认知领域的功能下降以及相对广泛的白质微结构损伤。研究观察提示，白质纤维密度可能有助于反映这些微结构改变，表明扣带束（海马）等关键区域的弥散生物标志物值得进一步研究。

《Brain Sciences》发表的这项研究聚焦于轻度认知障碍（MCI）老年人白质微结构损伤与认知功能下降之间的关系。MCI处于正常衰老与痴呆之间，被视为阿尔茨海默病（AD）的关键“窗口期”。这一阶段虽然尚未达到痴呆诊断标准，但记忆、注意、语言、执行功能及空间加工等多个认知领域可能已出现不同程度受损，因此尽早识别MCI并阐明其神经机制，对于延缓认知衰退及预防向AD进展具有重要临床与公共卫生意义。既往研究已提示MCI与脑白质纤维束完整性受损有关，但由于测量工具、诊断标准及影像分析方法差异较大，不同研究结果并不一致。尤其在中国社区老年人群中，缺乏基于本土文化适配的系统认知测量工具，也缺少结合全脑白质微结构指标与多认知领域表现的综合分析。因此，研究人员开展本研究，旨在利用标准化认知评估与扩散张量成像（DTI）技术，系统揭示中国社区老年MCI人群白质微结构改变及其与认知功能之间的联系。

在研究设计上，研究人员首先于深圳南山、宝安、龙华、光明等行政区招募60岁及以上社区老年人，完成初筛与复筛。初筛收集人口学资料并以简易精神状态检查（MMSE）等量表评估总体认知和日常生活能力；复筛则采用北京师范大学依据美国国立老龄研究所—阿尔茨海默病协会（NIA-AA）标准制定并本土化的老年认知功能测量量表，对记忆、语言、注意、空间加工与执行功能五大领域进行细化评估。随后，研究人员从筛查样本中选取符合条件者进入3T磁共振扩散张量成像扫描，结合基于纤维束的空间统计（TBSS）分析全脑白质骨架上的各向异性分数（FA）与平均弥散率（MD）差异，并进一步将显著差异脑区的影像学指标与认知测验成绩进行Pearson相关分析，以探讨结构损伤与认知障碍之间的对应关系。

本研究主要采用了几个关键技术方法。其一，基于深圳社区老年样本队列，按照NIA-AA诊断框架并结合北京师范大学老年认知功能测量量表（CFMSE）进行MCI筛查与分组。其二，使用3T磁共振采集全脑扩散张量成像（DTI）数据，经FSL软件完成预处理、张量拟合及FA、MD参数图计算。其三，应用TBSS在白质骨架层面比较MCI组与认知正常组的全脑白质完整性差异，并采用阈值自由簇增强（TFCE）进行多重比较校正。其四，提取差异脑区的FA与MD值，与多项认知测验得分进行Bonferroni校正后的Pearson相关分析。

在结果部分，论文首先报告了MCI检出率及样本基本情况。研究共纳入130名深圳老年人，平均年龄66.0 ± 4.0岁，其中28人被诊断为MCI，检出率为21.54%。两组在年龄、性别、吸烟、慢性病和婚姻状况方面差异无统计学意义，而教育水平存在显著差异，提示受教育程度可能是MCI的保护因素之一。饮酒情况在两组间亦有显著差异。该结果表明，在社区老年人群中，MCI具有较高检出比例，且人口学因素中的教育水平与认知保护可能相关。

在“3.2. The Cognitive–Behavioral Tests”部分，研究人员比较了MCI组与认知正常组的神经心理表现。结果显示，MCI组在MMSE总分及语言、注意、记忆、执行功能、空间加工等全部主要认知领域测验中的表现均显著低于认知正常组。具体涉及Boston Naming Test、Verbal Fluency Test、Symbol Digit Modalities Test、Trail Making Test、Stroop Color Word Test、Auditory Verbal Learning Test、Complex Figure Test及Clock Drawing Task等。该结果说明，本研究中的MCI并非仅表现为孤立性记忆受损，而是呈现多认知领域广泛下降的特征。

在“3.2.2. Correlation Analysis of Age and Cognitive Scores Between MCI and Cognitively Normal Elderly”部分，研究人员进一步分析年龄与认知成绩的关系。认知正常组中，年龄与STROOP-C完成时间在Bonferroni校正后仍呈显著相关，提示执行功能随年龄增长而下降。MCI组中，年龄与部分记忆及执行功能测验原本存在相关趋势，但在多重校正后不再显著。研究者据此指出，在MCI人群中，某些执行任务可能因难度较高而产生“地板效应”，从而削弱年龄与认知表现之间线性关系的检出能力。

在“3.3. Selection of Participants in the DTI Experiment”部分，研究人员说明了影像样本筛选流程。130名接受认知筛查的老年人中，最终有59人进入DTI研究，其中MCI组26人，健康对照组33人，两组在年龄和性别方面进行匹配。这一部分为后续白质微结构比较提供了相对均衡的影像学样本基础。

在“3.4.1. Comparison of FA Between MCI and Cognitively Normal Elderly”部分，研究人员基于一般线性模型（GLM），并将年龄和性别作为协变量，比较两组的FA差异。结果显示，MCI组在多个白质纤维束区域的FA值显著降低，包括胼胝体、内囊、放射冠、丘脑辐射、外囊、额枕上束以及扣带束（扣带回），且未发现任何FA显著升高区域。FA反映水分子扩散方向的一致性，通常用于表征白质纤维束的有序性和完整性，因此这一结果提示MCI老年人存在较广泛的白质纤维方向性受损与结构完整性下降。

在“3.4.2. Comparison of MD Between MCI and Cognitively Normal Elderly”部分，研究人员对MD进行了同样的全脑比较。结果显示，MCI组在胼胝体、放射冠、丘脑辐射、内囊、外囊、额枕上束和扣带束（扣带回）中MD值显著升高，而在扣带束（海马）、小脑下脚和皮质脊髓束中MD值显著降低。MD反映水分子的总体扩散水平，常被视为对白质纤维密度变化更敏感的指标。FA降低同时伴随MD升高的脑区，提示这些区域可能存在髓鞘受损、轴突退变或白质结构疏松化。而扣带束（海马）等区域出现MD降低，则是本文较为特殊的发现，作者在讨论中强调应谨慎解释，不能脱离技术因素与样本特征单独作出生物学推断。

在“3.5.1. Correlation Analysis Between FA of White Matter Structure and Cognitive Test Scores”部分，研究人员分析了FA异常脑区与认知功能之间的关系。结果显示，内囊后肢和外囊的FA值与若干认知测验成绩呈显著正相关。经Bonferroni校正后，内囊后肢FA与MMSE及STROOP-C成绩的正相关仍显著，外囊FA与Clock Drawing Task成绩的正相关亦保持显著。该结果提示，与感觉—运动信息传递及额—顶—颞网络联系相关的关键传导通路，其完整性下降可能与总体认知状态、执行控制和空间加工受损直接相关。

在“3.5.2. Correlation Analysis Between MD of White Matter Structure and Cognitive Test Scores”部分，研究人员分析了MD异常脑区与认知成绩的联系。结果表明，皮质脊髓束的MD值与若干认知测验成绩呈显著负相关；在校正后，皮质脊髓束MD与AVLT-N5及AVLT-Total成绩的负相关仍显著。也就是说，该区域MD越高，记忆表现越差。这说明某些投射纤维束的弥散异常不仅是结构改变的影像学表征，也与记忆功能下降存在统计学联系。

在讨论部分，作者首先指出，本研究得到的21.54% MCI检出率与既往中国老年人群调查结果及社区筛查文献报道的区间大体一致，支持本研究筛查结果具有现实合理性。认知方面，MCI组在多个领域均显著下降，再次表明MCI并不局限于记忆缺陷，而可能是多领域认知障碍并存的综合性临床状态。影像方面，FA结果显示胼胝体、内囊、外囊、放射冠、丘脑辐射、额枕上束及扣带束等多个联合纤维与投射纤维受损，提示MCI患者额—顶—颞及边缘系统相关网络的白质连接性下降。MD结果则进一步支持这些区域存在广泛微结构异常，并提示MD作为纤维密度敏感指标，可能比FA捕捉到更广泛或更早期的细微改变。对于扣带束（海马）、小脑下脚和皮质脊髓束MD降低这一不同于部分既往研究的结果，作者明确提出应谨慎解释，可能与局部脑脊液部分容积效应、老年脑萎缩、TBSS骨架化误差、自由水污染、扫描参数差异及样本量有限等因素有关，因此不能据此作过度推断。总体而言，作者认为白质完整性在MCI中具有重要意义，而扣带束（海马）等关键通路中的弥散生物标志物值得进一步探索。

研究结论部分可译为：本研究中MCI的检出率约为21.54%。轻度认知障碍老年人在记忆、注意、语言、执行功能和空间加工方面均表现出显著下降，并伴有广泛的白质微结构损伤。此外，这些观察结果初步提示，白质纤维密度的改变可能与MCI患者脑内微结构变化相关。这一发现进一步表明，对扣带束（海马）等关键区域弥散生物标志物的探索可能具有潜在价值。