综述：细胞特异性微小RNA网络调控阿尔茨海默病的发病机制

《Ageing Research Reviews》：Cell-Specific MicroRNA Networks Orchestrate the Pathogenesis of Alzheimer’s Disease

　　卡维亚·多内普迪|斯里贾·伊达|丹妮拉·罗达特|布彭德·夏尔马|苏博德·库马尔
美国得克萨斯州埃尔帕索市，得克萨斯理工大学健康科学中心，保罗·L·福斯特医学院，分子与转化医学系，神经科学重点研究组，邮编79905

摘要
阿尔茨海默病是一种进行性神经退行性疾病，其特征为细胞外淀粉样β蛋白斑块、细胞内过度磷酸化的tau蛋白神经纤维缠结、突触功能障碍以及慢性神经炎症。该病的发病机制涉及多种中枢神经系统细胞类型——包括神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞，此外还有神经干细胞、室管膜细胞和内皮细胞，这些细胞会经历协调但具有类型特异性的病理变化。这些变化包括神经元丢失、反应性胶质增生、髓鞘维持功能受损、神经发生减少以及血脑屏障功能障碍。微小RNA作为调控转录后基因表达的小型非编码RNA，已被证实是调控这些细胞特异性过程的关键因子，在阿尔茨海默病中往往存在异常表达。在易患阿尔茨海默病的脑区及各类中枢神经系统细胞中，微小RNA影响着淀粉样蛋白和tau蛋白的生物学特性、突触的稳定性、胶质细胞的激活状态、髓鞘结构、神经发生潜力以及血管稳态。异常表达的微小RNA还能通过细胞外囊泡在不同细胞间传递，从而加剧或缓解淀粉样蛋白形成、tau蛋白病变、神经炎症以及白质损伤。本综述全面分析了参与阿尔茨海默病的各类细胞特异性微小RNA，详细阐述了它们在神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞、神经干细胞、室管膜细胞及内皮细胞中的作用。我们重点介绍了在多种中枢神经系统细胞中发挥作用的常见微小RNA，并探讨了循环液和脑脊液中的微小RNA作为微创生物标志物的潜力。最后，我们讨论了旨在恢复保护性微小RNA或抑制致病性微小RNA的治疗策略，强调了实施针对性干预的必要性。通过整合不同中枢神经系统细胞类型中微小RNA异常的表达路径，本综述凸显了微小RNA网络在阿尔茨海默病发病机制中的核心作用，以及精准调控细胞特异性微小RNA的巨大前景。

引言
阿尔茨海默病是全球范围内导致痴呆症的首要原因，日益成为一项重大的公共卫生挑战。目前全球有超过5500万人患有痴呆症，由于人口老龄化及人口结构变化，这一数字预计到2050年将超过1.5亿（阿尔茨海默病国际组织，2023；GBD 2019痴呆症预测团队，2022；郝与陈，2025；谢尔滕斯等人，2021）。该病的特征是中枢神经系统中出现由淀粉样前体蛋白衍生的细胞外淀粉样β蛋白斑块，以及细胞内过度磷酸化的tau蛋白形成的神经纤维缠结（哈迪与塞尔科，2002；塞尔科与哈迪，2016）。然而，过去十年的研究揭示，其发病机制远比斑块和缠结更为复杂（亨埃卡等人，2015；纳斯拉巴迪等人，2018）。慢性神经炎症、白质变性、线粒体功能障碍、突触丢失以及脑血管异常现已被确认为共同导致多种中枢神经系统细胞功能紊乱、进而引发认知能力下降的重要因素（亨埃卡等人，2015；周等人，2022）。越来越多的证据表明，阿尔茨海默病的产生源于不同脑细胞类型之间分子通信的紊乱，而非单纯的神经元功能异常。神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞、内皮细胞以及神经干细胞/祖细胞群体通过涉及神经递质、细胞因子、生长因子和细胞外囊泡的信号网络相互交流，从而维持突触、代谢、免疫及血管功能的稳态（亨埃卡等人，2015；斯威尼等人，2018；周等人，2022）。在阿尔茨海默病中，这些信号网络功能失调，导致持续炎症、突触支持功能减弱、髓鞘形成缺陷以及血脑屏障破裂，进而加速神经退行性变（亨埃卡等人，2015；斯威尼等人，2018）。

微小RNA作为一种在转录后调控基因表达的小型非编码RNA，已被证实是调控这些细胞间信号网络的关键因子。它们以细胞类型特异性的方式调控诸如淀粉样前体蛋白处理、tau蛋白磷酸化、炎症反应、突触可塑性以及代谢等核心致病途径（萨尔塔等人，2016；李等人，2024；魏等人，2020）。值得注意的是，微小RNA可以通过细胞外囊泡及其他载体在细胞间传递，从而作为细胞间信号分子，在整个中枢神经系统中传播或减轻病理效应（库马尔等人，2022；门等人，2019；沃尔格雷夫等人，2021b）。这种兼具细胞内调控与细胞间通讯功能的特性，使得微小RNA成为阿尔茨海默病多细胞功能障碍的核心调控因子。

近年来，基于血液的诊断技术以及能够改变疾病进程的疗法的发展，推动了阿尔茨海默病精准医疗的进展。美国食品药品监督管理局批准了Lumipulse血浆pTau217/β-淀粉样蛋白1-42比值检测方法，同时也有抗淀粉样蛋白单克隆抗体如莱卡尼姆单抗和多纳尼姆单抗获得批准，这些都是这一趋势的体现（美国食品药品监督管理局，2025；美国国家老龄化研究所，2023）。此外，血浆p-tau217以及tau蛋白片段等新兴生物标志物，也为通过循环分子特征检测和监测阿尔茨海默病提供了可能（霍里等人，2025；帕尔姆奎斯特等人，2025）。尽管取得了这些进展，目前的生物标志物和疗法主要针对淀粉样蛋白和tau蛋白相关的病理变化，未能完全涵盖驱动疾病进展的多细胞调控网络。微小RNA则可通过反映细胞类型特异性及细胞间分子变化，弥补现有诊断和治疗方法的不足。因此，了解微小RNA在特定中枢神经系统细胞群体内部及之间的功能，对于将分子机制与整体功能紊乱联系起来至关重要。

在本综述中，我们构建了一个全面的、基于细胞类型的框架，用以阐明微小RNA的异常表达如何在不同神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞以及其他中枢神经系统细胞类型中共同推动阿尔茨海默病的发病机制。我们研究了特定微小RNA如何在不同的细胞环境中调控关键病理途径，同时通过依赖细胞外囊泡的信号传导实现细胞间沟通。通过整合这些多细胞网络，我们揭示了协调的转录后功能紊乱如何导致阿尔茨海默病的核心病理特征，并指出了开发细胞特异性生物标志物及针对性治疗策略的潜在方向。

中枢神经系统是由神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞构成的复杂网络，此外还有数量较少的神经干细胞、室管膜细胞和内皮细胞，它们共同维持着大脑的稳态。神经元作为大脑的主要信号细胞，负责认知、记忆及信息处理功能（坎德尔等人，2021）。星形胶质细胞提供结构支持和代谢支持，调节突触传递，并有助于维持血脑屏障的功能（纳萨尔等人，2022）。小胶质细胞作为中枢神经系统的常驻免疫细胞，负责免疫监视、突触重塑以及清除细胞碎片（亨埃卡等人，2015）。少突胶质细胞通过形成髓鞘来保持轴突的完整性，而神经干细胞则能在海马体及室管膜下区维持神经发生的潜力（肯珀曼，2015；纳斯拉巴迪等人，2018）。室管膜细胞负责调节脑脊液的流动以及神经发生区域内的信号传导，内皮细胞则构成血脑屏障的血管界面，有助于协调神经与血管的稳态功能（傅等人，2019；潘等人，2019；王等人，2008；于等人，2022）。

在阿尔茨海默病中，这些脑细胞群体会经历协调但具有类型特异性的病理变化，这些变化共同推动了疾病的进展。神经元会因淀粉样蛋白和tau蛋白的病变而出现树突棘丢失、突触功能障碍，最终走向死亡（胡弗等人，2010；尚卡尔等人，2007）。星形胶质细胞会变得具有炎症反应性，而小胶质细胞则会进入持续激活状态，进一步加剧神经炎症（亨埃卡等人，2015；索弗罗尼乌与温特斯，2009）。少突胶质细胞则会出现髓鞘维持功能受损及白质结构异常，这些变化已被认为是导致阿尔茨海默病认知功能下降的重要因素（纳斯拉巴迪等人，2018；周等人，2022）。神经干细胞所在区域则会出现增殖能力下降及神经元分化障碍，室管膜细胞的纤毛功能也会受到干扰，内皮细胞的功能紊乱则会导致血脑屏障破裂、血管渗漏以及神经免疫功能失调（傅等人，2019；牧木场等人，2023；蒙塔涅等人，2017；斯威尼等人，2018）。尽管这些病理过程影响的是不同的细胞群体，但它们之间存在着紧密的联系，共同导致了神经退行性变及认知功能损害。

微小RNA是一种在转录后调控基因表达的小型非编码RNA，过去十年中，它已被证实是调控中枢神经系统细胞功能的重要因子（李等人，2024；魏等人，2020）。其重要性已得到最高级别的认可，2024年诺贝尔生理学或医学奖就授予了维克托·安布罗斯和加里·鲁夫昆，以表彰他们发现微小RNA及其在转录后基因调控中的作用，这也凸显了微小RNA作为基因表达调控基础层的重要性，其在生物医学领域具有广泛的应用价值（坎德尔等人，2021）。微小RNA在大脑中大量存在，可调控神经元间的通信、突触可塑性、脂质代谢、线粒体功能以及应激反应（李等人，2024；魏等人，2020）。如今，这些微小RNA的异常表达已被确认为推动阿尔茨海默病进展的重要因素，它们会直接或间接地影响淀粉样蛋白形成、tau蛋白过度磷酸化以及神经炎症等核心致病机制（赫伯特等人，2008；萨尔塔等人，2016）。在阿尔茨海默病中，不同细胞类型的微小RNA网络会汇聚在淀粉样前体蛋白/BACE1处理、tau蛋白激酶活性、突触稳定性、氧化应激、胶质细胞激活以及血管功能障碍等方面（赫伯特等人，2008；李等人，2024；萨尔塔等人，2016；王等人，2008）。

微小RNA可以通过细胞外囊泡/外泌体，以及可能的突触体结构，在不同中枢神经系统细胞类型之间传递，从而在神经回路中实现长距离的转录后信号传导（库马尔等人，2022；门等人，2019；沃尔格雷夫等人，2021b）。例如，富含miR-132-3p或miR-124-3p的神经元来源细胞外囊泡可以重新调控胶质细胞的状态，而来自胶质细胞的细胞外囊泡中的miR-155、miR-21-5p和miR-146a则可以反馈作用于神经元及其他胶质细胞，进而传递炎症或代偿性信号（阿洛伊等人，2023；卡多索等人，2011；范等人，2020；高代特等人，2017；格德斯等人，2014；韩等人，2020；卢基夫等人，2008；萨巴等人，2012；萨巴等人，2014；沃尔格雷夫等人，2021a）。最近的突触体微小RNA分析研究进一步表明，与疾病相关的突触处微小RNA结构变化，构成了阿尔茨海默病中另一种具有区域特异性的信号传递机制（库马尔等人，2022）。

除了与神经退行性疾病相关的研究之外，微小RNA在癌症、自身免疫性疾病以及代谢性疾病等领域也得到了广泛研究，这进一步体现了其在生理功能中的重要地位（鲁派莫尔与斯拉克，2017；萨尔塔与德斯特鲁珀，2017）。微小RNA在血液、血清、血浆及脑脊液等生物流体中具有较高的结构与功能稳定性，这也为其作为诊断及预后指标带来了可能性（西德莱茨基-武利奇等人，2021）。目前已有几种基于微小RNA的疗法进入临床前或临床研发阶段（鲁派莫尔与斯拉克，2017；萨尔塔与德斯特鲁珀，2017）。此前的综述大多聚焦于阿尔茨海默病脑组织中微小RNA的整体表达变化、具有治疗潜力的微小RNA候选分子，或是体液中的生物标志物特征（李等人，2024；龙等人，2012；萨尔塔与德斯特鲁珀，2017；萨马迪安等人，2021；沃尔格雷夫等人，2021b；魏等人，2020；尹等人，2022）。尽管这些研究具有重要意义，但它们并未阐明微小RNA功能紊乱是如何在相互作用的多种中枢神经系统细胞类型之间传播的。通过构建一个全面的、基于细胞类型的分析框架，揭示神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞、室管膜细胞、内皮细胞以及神经干细胞中的微小RNA如何共同作用并塑造阿尔茨海默病的病理特征，我们提出了一个此前文献中未曾出现的多细胞调控网络模型。这种基于细胞层面的视角为阿尔茨海默病的发病机制提供了一种新的解释——该疾病并非仅仅由单个细胞的功能障碍引起，而是由协调的转录后功能紊乱所导致的细胞间信号传递障碍所致。图1展示了不同中枢神经系统细胞类型中细胞类型特异性微小RNA异常表达及其对阿尔茨海默病病理作用的示意图。

章节节选
阿尔茨海默病中的神经元相关微小RNA
神经元作为大脑的主要信号细胞，也是阿尔茨海默病病理作用的主要靶标，这类病理变化会导致认知功能下降及记忆障碍（哈迪与塞尔科，2002；坎德尔等人，2021；塞尔科与哈迪，2016）。在阿尔茨海默病患者的脑组织中，神经元会出现树突棘减少、突触退化，最终走向死亡（亨埃卡等人，2015；沃尔什等人，2002）。这一破坏性过程是由细胞内过度磷酸化的tau蛋白聚集以及细胞外有毒物质的积累所驱动的。

中枢神经系统各细胞类型中普遍存在的微小RNA
越来越多的证据表明，许多微小RNA并不局限于某一种细胞类型，而是在大脑复杂的细胞间网络中发挥多重调控功能（库马尔等人，2022；门等人，2019；萨尔塔等人，2016；沃尔格雷夫等人，2021b）。神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞、神经干细胞、室管膜细胞以及内皮细胞之间的相互作用，是阿尔茨海默病病理发展与进展的基础，有一部分微小RNA会在这些细胞的交互作用中反复出现。

阿尔茨海默病中的循环液与脑脊液微小RNA生物标志物
微小RNA在脑脊液、血浆以及细胞外囊泡中相对稳定，这部分是因为它们被包裹在囊泡或含Argonaute蛋白的复合体中，这一特性使得它们成为阿尔茨海默病领域极具潜力的微创生物标志物及疾病分期工具（阿罗约等人，2011；西德莱茨基-武利奇等人，2021）。图2总结了阿尔茨海默病患者体内的循环液及脑脊液微小RNA情况，说明了它们的来源细胞以及相关的病理过程。多项研究已经发现了特定的循环液和脑脊液微小RNA特征。

阿尔茨海默病中针对细胞特异性微小RNA调控的治疗策略
基于微小RNA的疗法被视为治疗阿尔茨海默病的有效策略，因为它们能够同时调控与淀粉样蛋白形成、tau蛋白病变、神经炎症以及突触功能障碍相关的多种致病途径。与传统针对单一蛋白质的疗法不同，miRNA调控能够在转录后层面影响与疾病相关的复杂网络（Rupaimoole和Slack，2017；Salta和De Strooper，2017；Walgrave等人，2021b）。目前的处理方法大致上……结论与未来方向：阿尔茨海默病不应被视为一种由单一途径引发的神经退行性疾病，而应看作是多种中枢神经系统细胞类型中miRNA网络功能紊乱所导致的疾病。包括miR-132-3p、miR-29家族、miR-107、miR-124-3p以及与少突胶质细胞共有的miR-219-5p在内的神经元miRNAs，在协调阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白处理、tau蛋白磷酸化、突触完整性以及线粒体稳定性方面起着关键作用（Han等人，2020；Hébert等人，2008；Li等人，2018）。未引用的参考文献：《阿尔茨海默病国际杂志》，2023年；Hebert等人，2008年；Li等人，2024年；Wang等人，2008年。利益冲突声明：作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。致谢：本研究得到了美国国家老龄化研究所（NIA）、美国国立卫生研究院（NIH）的资助，项目编号为R00AG065645，还有SARP微型资助项目TTUHSC EP、Edward N. & Margaret G. Marsh基金会以及TTUHSC EP MTM启动基金对S.K.的支持。利益冲突：作者声明不存在利益冲突。