《Journal of Virology》：Beyond the neuron: the role of glial cells in viral neuropathogenesis
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人类中枢神经系统（CNS）为多细胞复杂结构，急性或慢性病毒性CNS感染的远期后遗症可迁延终身，现有治疗手段十分有限。嗜神经病毒感染可引发脑炎、脑膜炎、瘫痪等多种临床表现。既往针对嗜神经病毒的研究多聚焦于神经元的感染、功能障碍及细胞死亡，但神经元仅占人类CNS细
人类中枢神经系统（CNS）为多细胞复杂结构，急性或慢性病毒性CNS感染的远期后遗症可迁延终身，现有治疗手段十分有限。嗜神经病毒感染可引发脑炎、脑膜炎、瘫痪等多种临床表现。既往针对嗜神经病毒的研究多聚焦于神经元的感染、功能障碍及细胞死亡，但神经元仅占人类CNS细胞总量的半数，其余部分为胶质细胞，包括星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞及可分化为神经元或胶质细胞的神经前体细胞（NPCs）。胶质细胞承担关键的稳态维持与神经保护作用，在应对感染时亦发挥核心功能。本综述系统梳理了当前关于人类病原体所致急性嗜神经病毒感染非神经元细胞的研究进展。单细胞水平感染评估技术的近期发展，以及脑和脊髓人多细胞模型复杂度的提升，将深化研究人员对病毒嗜性与神经发病机制的理解，有望为这类重症感染揭示全新治疗靶点。
引言
病毒是神经系统疾病的明确致病因素，可引发脑炎、脑膜炎、瘫痪性脊髓炎等多种病变，其机制为病毒侵入由脑和脊髓构成的中枢神经系统。多个无亲缘关系的病毒科均可突破屏障进入CNS并引发急性表现，幼儿、免疫功能低下者及老年人群发生重症神经疾病的风险显著升高。妊娠期感染可导致胎儿神经疾病并阻碍神经发育。病毒感染期间的神经损伤由直接细胞病变效应与应答免疫细胞的致病作用共同介导。尽管部分病毒感染与多发性硬化、吉兰-巴雷综合征等免疫介导性神经疾病相关，本综述仅聚焦急性神经感染及其相关神经发病机制。
CNS由神经元与非神经元细胞（以胶质细胞为主）共同构成复杂体系。神经元通过产生电信号实现全身信息传递，其功能依赖胶质细胞的支持。胶质细胞包含星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞：星形胶质细胞与小胶质细胞共同调控CNS稳态与免疫应答，少突胶质细胞则形成髓鞘以提升神经元信号传导速度。神经前体细胞（NPCs）是发育期及成年后神经元与胶质细胞的前体来源。
尽管胶质细胞数量与神经元相当，现有病毒神经发病机制研究仍以神经元感染及其功能或活力改变为核心，胶质细胞在该过程中的角色及其对疾病的贡献尚未得到充分探索，这可能与模型系统的局限性相关。
近年技术革新为解析多种细胞类型在病毒致病中的作用提供了新机遇。单细胞RNA测序与转录组学技术实现了CNS细胞类型的精细分型及疾病状态下的动态变化解析。结合人干细胞来源CNS细胞系及脑和脊髓多细胞类器官模型，新的研究发现揭示了嗜神经病毒感染中超越神经元的复杂性。本综述系统梳理现有文献中关于胶质细胞在人类嗜神经病毒神经发病机制中的作用，指出当前知识缺口，并探讨如何利用前沿模型系统填补这些空白，以阐明这类关键支持细胞在疾病中的角色。深入理解病毒神经发病机制中被忽视的细胞类型及其潜在共性机制，有望为嗜神经病毒感染提供新的治疗靶点。
星形胶质细胞
星形胶质细胞是CNS中丰度最高的胶质细胞群。19世纪末曾被认为仅参与病理过程，近几十年的研究范式已发生转变，证实其在日常CNS稳态维持中发挥核心作用，包括构成血脑屏障、调节代谢物与神经递质以保障神经元正常功能。作为血脑屏障的组成细胞，星形胶质细胞是病原体侵入CNS时最早接触的细胞类型之一。其作为固有免疫细胞可识别感染并产生细胞因子与趋化因子，招募适应性免疫应答、激活常驻小胶质细胞并调节血流。反应性星形胶质细胞亚型可通过增殖在受损区域周围形成保护性屏障，隔离感染与炎症；脊髓损伤模型中，该保护性星形胶质屏障缺失会导致炎症扩散加剧、神经元丢失增加及功能恢复受限，但边界形成型星形胶质细胞在感染模型中的作用尚未被评估。
现有星形胶质细胞模型包括神经组织、细胞系、原代星形胶质细胞、诱导多能干细胞（iPSC）来源星形胶质细胞、类器官模型及动物模型，各模型均有其优劣势。人神经组织虽相关性最高，但样本稀缺且仅能反映疾病终末期特征；非人来源细胞系的适用性受限于特定病毒的宿主范围；原代星形胶质细胞传代次数有限、培养难度高且存在来源异质性；人iPSC来源星形胶质细胞可保留供体特征，但分化流程复杂且耗时较长；原代细胞及单培养可研究病毒感染对该细胞的直接效应，但缺乏多细胞模型的复杂性；人多细胞CNS类器官可模拟细胞间互作，但发育阶段与天然组织存在差异，且未纳入适应性免疫系统组分；动物模型可研究病毒播散与免疫系统的协同作用，但并非所有人病毒无需改造即可有效感染。
小胶质细胞
小胶质细胞是CNS常驻巨噬细胞，属于固有免疫系统组分，通过吞噬死亡细胞与碎片支持CNS发育与神经元稳态维持。除稳态维持外，活化小胶质细胞是CNS感染期间神经炎症反应的重要启动者，可通过增殖、吞噬微生物与碎片及产生促炎细胞因子发挥作用。尽管小胶质细胞与星形胶质细胞在日常稳态维持中功能相似，但活化的小胶质细胞可通过启动适应性免疫应答协助清除CNS感染。本部分聚焦直接感染小胶质细胞的病毒，而非间接触发小胶质细胞活化的病毒。由于小胶质细胞具备吞噬功能，检测到的病毒信号可能来自吞噬的病毒颗粒而非活跃复制，这是解读相关数据的重要 caveat。
现有小胶质细胞模型包括人神经组织、细胞系、原代小胶质细胞、啮齿类及非人灵长类模型。多种永生化小胶质细胞系（人源或鼠源）被用于病毒感染研究，但其应答水平与功能存在差异。单培养可特异性解析病毒在小胶质细胞内的复制与感染过程，而多细胞模型中难以区分小胶质细胞是直接感染还是对邻近细胞感染的应答。由于CNS类器官源自外胚层谱系，起源于中胚层的小胶质细胞无法在其中自然发育，目前已实现将小胶质细胞与CNS类器官共培养，以在更复杂的人模型系统中研究病毒发病机制。
少突胶质细胞
少突胶质细胞通过形成髓鞘包裹神经元轴突，既保护神经元，又提升动作电位的传导速度。少突胶质细胞和/或髓鞘的损伤会破坏神经元信号传递并损害神经元功能，引发重症疾病。部分病毒正是通过损伤产生髓鞘的少突胶质细胞诱导脱髓鞘。目前关于病毒神经发病机制中少突胶质细胞感染的认识多来自非人类病原体模型，不在本综述讨论范围内。
少突胶质细胞相关研究匮乏的部分原因是体外建模难度大，且缺乏可靠的少突胶质细胞细胞系。原代少突胶质细胞需要神经元共存才能维持正常功能，提示体外研究需采用共培养体系，因此人多细胞类器官模型可能在解析少突胶质细胞于病毒致病中的作用方面具备独特优势。
神经前体细胞（NPCs）
神经前体细胞（NPCs）是具有多向分化潜能的CNS细胞，可分化为神经元或胶质细胞，在神经发生与人类脑发育中发挥关键作用，其功能障碍与多种发育性疾病相关。病毒感染可改变NPC的增殖能力，干扰其正常分化，并导致NPC死亡，限制发育潜能。NPCs不仅在早期神经发育中至关重要，还终生存在于CNS中，通过细胞更新维持神经元与胶质细胞池的稳定。
NPCs可在人与动物组织、原代细胞、细胞系及类器官中开展研究。原代NPCs与iPSC来源NPCs常用于单培养研究，也存在部分人细胞系。由于与干细胞的相似性，NPCs存在于CNS类器官分化的早期阶段，这类模型特别适合研究NPC感染及其对其他细胞类型存活与发育的影响。
总结与展望
嗜神经病毒感染导致显著的发病率与死亡率，目前多数嗜神经病毒性疾病仍缺乏特异性治疗手段与预防性疫苗。本综述系统梳理了非神经元细胞在病毒神经发病机制中作用的相关文献，聚焦星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞与NPCs。尽管范围限定于人类病毒，已明确多种嗜神经病毒可靶向胶质细胞。这一新兴领域仍需更多研究以明确胶质细胞感染在神经保护与神经致病中的独立角色，其发展得益于人脑与脊髓模型系统复杂度的持续提升。现有研究已揭示了病原体触发的基本细胞功能障碍、细胞死亡与固有免疫应答，亟需进一步探索这些关键细胞感染如何参与神经发病机制的分子机制。由于免疫致病与病毒播散是理解CNS病毒感染的核心，互补性动物模型仍有持续需求。未来研究需要构建整合固有与适应性免疫组分的更复杂多细胞人模型，以更精准地复现病毒神经发病机制。持续的技术创新有望革新研究人员对胶质细胞感染所致神经毒力的机制认知，最终揭示神经发病机制的共性病毒策略，推动靶向治疗药物的开发。
