基于分布合成控制法的沃尔巴克氏体质粒不相容昆虫技术联合昆虫不育技术对不同时间及历史伊蚊（Aedes aegypti）丰度下的异质性压制效应研究

《PLOS Computational Biology》：Heterogeneous suppressive effect of Wolbachia incompatible insect technique coupled with sterile insect technique across time and historical Ae. aegypti abundance - using distributional synthetic controls

　　

摘要 背景：沃尔巴克氏体（Wolbachia）不相容昆虫技术（Incompatible Insect Technique, IIT）等生物防控手段是通过改造或压制埃及伊蚊（Aedes aegypti，简称Ae. aegypti）以降低登革等蚊媒疾病风险的重要干预措施。由于干预具有空间属性，其效果可呈现时空异质性，但现有田间技术评估多依赖平均处理效应（Average Treatment Effect, ATE），难以刻画处理效应的异质性及其影响因素。 方法：研究人员开发了一种利用分布合成控制（Distributional Synthetic Control, DSC）的因果推断框架，显式纳入时空诱蚊产卵器（Gravitrap）水平的蚊虫丰度数据，以评估Wolbachia IIT联合SIT（IIT-SIT）对Ae. aegypti丰度的昆虫学压制效能。该方法能为干预区域构建反事实分布，详细比较实际分布与反事实分布，并量化干预对不同分位数下蚊虫丰度的处理效应。研究人员将该框架应用于新加坡大规模IIT-SIT田间试验及57,990个独特蚊虫诱捕器（每周两次监测）的诱捕器水平Ae. aegypti丰度数据，以(1)量化IIT-SIT随干预后时间、诱捕器历史蚊虫丰度、日历时间的异质性处理效应；(2)量化干预位点是否存在野生型Ae. aegypti消除可能性；(3)检验邻接直接干预位点的溢出（spillover）区位是否具有异质性压制效应。 结果：IIT-SIT干预显著压制了成蚊Ae. aegypti丰度。直接处理区域自干预起始，分区特异性干预有效性（Intervention Effectiveness, IE）早期为24.04%，至干预后期达86.08%。Ae. aegypti丰度的原始降幅随干预持续时间增加而增大。溢出区位的IE幅度较低且变异性更大，但平均IE在干预后2年最高达78.08%。Wolbachia干预亦使记录零蚊虫的诱捕器比例由干预初6.8%升至干预后124周的33.01%。IE在历史蚊虫丰度较低的分区更高，但随着干预时间延长，不同历史丰度分区的IE趋于收敛。 结论：本研究揭示了IIT-SIT对野生型雌蚊压制的空间异质性，并提供强有力证据表明IIT-SIT虽存在随时间变化的异质性处理效应，仍可大幅压制野生型Ae. aegypti种群。

论文解读：

《PLOS Computational Biology》刊登的此项研究针对埃及伊蚊（Aedes aegypti，下称Ae. aegypti）生物防控中沃尔巴克氏体（Wolbachia）不相容昆虫技术（Incompatible Insect Technique, IIT）联合低剂量辐照昆虫不育技术（Sterile Insect Technique, SIT，合称IIT-SIT）的压制效果评估局限展开。现有IIT/SIT田间试验多用平均处理效应（Average Treatment Effect, ATE）评价干预有效性，比较干预组与对照组的平均诱捕蚊虫计数或卵粒数，忽略了诱捕器（trap）水平及区位间的空间异质性与时间动态变化，亦无法判断野生型蚊虫是否被彻底清除（elimination）。此外，对照点常非随机选取且基线特征不匹配，证据质量受限。而新加坡等国家已开展大规模Wolbachia雄性蚊释放，亟需精细尺度（fine-spatial-scale）的因果推断方法量化IIT-SIT在不同历史蚊虫负荷（historical mosquito abundance）、不同干预时长（time-since-intervention）及溢出区（spillover sectors）的处理效应异质性。为此，研究人员基于全岛常规蚊虫监测数据库（Gravitrap，两周一次，57,990个独特诱捕器点位），采用分布合成控制（Distributional Synthetic Control, DSC）方法构建各干预扇区（sector）的反事实蚊虫丰度分位数分布，系统评估IIT-SIT的直接与溢出压制效应及野生型蚊虫消除可能性。

主要关键技术方法：研究人员使用新加坡国家环境局2019年第1流行病学周（Epidemiological Week, EW）至2022年EW26期间Gravitrap诱捕器级Ae. aegypti雌成蚊计数数据。纳入91个预处理期≥52周的直接干预扇区（sector，约10–20栋组屋，均面积≈0.088 km2）及676个从未干预且不与干预扇区邻接的对照扇区（donor pool，距最近干预扇区平均4580.74 m，远超Ae. aegypti平均飞行距离105.69 m）。将各扇区内诱捕器水平蚊虫丰度按每13周（1季度）分箱（bin），构建扇区级经验分位数函数（quantile function），并用线性插值平滑。采用分布合成控制（DSC）法，以2-Wasserstein距离（连续变量蚊虫丰度）和1-Wasserstein距离（离散二值变量"诱捕器是否为零蚊"）为优化目标函数，从donor pool中筛选前40个最相似扇区加权拟合反事实分位数分布/Cumulative Distribution Function（CDF）。干预有效性（Intervention Effectiveness, IE）定义为相对于"零蚊虫场景"的2-Wasserstein距离相对减少比。对零蚊占比结局采用1-Wasserstein距离构建反事实CDF并估计零蚊占比提升量。通过置乱（placebo）置换检验、in-time/in-space placebo检查验证内部效度，Bootstrap 500次计算95%置信区间（CI）。

研究结果：

干预有效性随干预时间在直接释放扇区升高（Intervention effectiveness in release sectors increased with intervention time）：研究人员比对直接干预扇区观测分位数函数与DSC反事实分位数函数，发现直接干预IE随干预时长递增。干预后1–52周平均13周IE为24.04%（95% CI: 16.61%–30.85%）至71.51%（95% CI: 65.02%–77.18%）；53–124周为80.04%（95% CI: 76.26%–83.46%）至86.08%（95% CI: 82.89%–88.78%）。原始丰度降幅（raw reduction）亦随干预时间增长而增大。分位数IE在约第25分位最高，0分位较低，高GAI（Gravitrap Aedes aegypti Index，诱卵器伊蚊指数）分位IE初期偏低但随干预时间延长各分位IE差异缩小。核心（core）扇区与缓冲（buffer，邻接未处理区）扇区IE无显著差异。

溢出扇区干预有效性随干预时间升高（Intervention effectiveness in spillover sectors increased with intervention time）：邻接直接干预扇区的未处理/尚未处理溢出扇区显示类似时间趋势。干预后1–52周平均溢出IE为?1.29%（95% CI: ?14.67%–10.24%）至37.98%（95% CI: 25.07%–49.42%）；53–117周为52.65%（95% CI: 42.72%–61.99%）至78.08%（95% CI: 72.36%–83.24%）。溢出区原始降幅低于直接干预区，早期溢出IE不显著甚至略负，反映野生型蚊迁移或抽样噪声，长期则呈显著压制。

干预的时空影响（Spatial and temporal impact of intervention）：Ae. aegypti丰度降低在各扇区与市镇（town ship：Yishun义顺、Tampines淡滨尼采用扩展释放策略expanding release strategy；Bukit Batok武吉巴督、Choa Chu Kang蔡厝港采用靶向释放策略targeted release strategy）间一致，接近研究期末均值IE≈65.06%，与既往结果吻合。

按历史丰度及市镇分析干预影响（Intervention impact by historical abundance and by township）：历史 pretreatment GAI较低扇区IE显著更高，但随干预时间延长不同历史丰度分位IE收敛至相近水平。历史高蚊区需约52周达75%压制，历史低蚊区约需26周。各参与市镇间IE异质性小。

检验野生型Ae. aegypti消除可能性（Examining the potential for wild-type Ae. aegypti elimination）：研究人员将结局换为"零蚊诱捕器占比"，发现直接干预扇区零蚊诱捕器占比提升量由干预初约6.77%（95% CI: 5.49%–8.12%）升至124周时33.01%（95% CI: 29.50%–36.57%），后期（2021 EW27–2022 EW26）稳定在约23%。溢出区位零蚊占比提升较弱（14–26周3.75%，105–117周18.81%）。表明IIT-SIT大幅提升零蚊诱捕器比例但未实现完全消除。

讨论与结论翻译：研究人员指出，尽管IIT-SIT可致Ae. aegypti成蚊丰度最高压制86.08%，但即便释放2–3年仍无法彻底消除野生型蚊虫，可能因非释放区野生型蚊迁入（migration）或隐蔽孳生点不可及；随城市尺度扩大持续释放此影响将减弱。IE在高GAI分位偏低但原始降幅随分位升高，历史低蚊区IE更高但随干预时间收敛——提示历史高密度区或需更高释放强度/更久时间或辅以环境治理。溢出区显著IE说明邻接未处理区亦可获益。相比经典合成控制（Synthetic Control Method, SCM）仅用平均丰度，DSC利用全部分位数信息可揭示更小空间尺度的异质性处理效应。研究优势在于大样本 nationwide 诱捕数据、DSC框架及完备placebo检验；局限含13周分箱损失部分时序精度、2022年后续大型RCT启动限制长期随访、Donor pool假定无溢出（SUTVA）可能致IE估计偏保守。结论：本研究提供强证IIT-SIT可大幅压制野生型Ae. aegypti种群，尽管存在时空异质性处理效应；未来应探究干预区野生型蚊不完全消除的驱动因素。