急性中风后用于评估吞咽困难严重程度及肺炎风险的气咳反射检测：一项前瞻性观察研究

《Stroke and Vascular Neurology》：Cough reflex testing for dysphagia severity and pneumonia risk after acute stroke: a prospective observational study

　　摘要
引言：脑卒中后吞咽困难及咳嗽反射受损会增加误吸和肺炎的风险，但咳嗽反射检测的临床价值仍不明确。
研究对象与方法：在这项前瞻性观察研究中，395名因急性脑卒中入住重症监护室的患者接受了纤维内镜吞咽功能评估以及0.4摩尔/升浓度柠檬酸引发的咳嗽反射检测。吞咽困难程度通过纤维内镜吞咽困难严重程度评分表进行评估，同时还需评估分泌物管理情况、气道受累程度以及口服进食能力。咳嗽反射检测的准确性通过与纤维内镜吞咽功能评估的结果对比来确定。有序逻辑回归和二元逻辑回归用于分析咳嗽反射、吞咽困难程度、肺炎发生风险及死亡率之间的关联，还包括各因素间的交互作用。
结果：咳嗽反射检测在识别无声误吸方面的敏感度为75%，特异性为55%；在识别所有类型的误吸方面，敏感度为78%，特异性为43%。咳嗽反射缺失或减弱预示着严重的吞咽困难、分泌物管理能力下降、误吸风险增加、口服进食受限以及自主吞咽功能减弱（p<0.001）。年龄较大、脑卒中严重程度较高、咳嗽反射受损以及吞咽困难程度较重都是死亡风险的预测因素。仅在中度吞咽困难时，正常的咳嗽反射才能降低肺炎风险。
讨论：咳嗽反射受损可独立预测脑卒中后的吞咽困难程度、分泌物管理能力下降、误吸风险、口服进食受限以及较差的功能预后。仅在轻度吞咽困难时，正常的咳嗽反射才能起到预防肺炎的作用；而在中度至重度吞咽困难情况下，误吸风险及全身性脆弱性更为突出，这使得咳嗽反射检测的临床意义受到限制。
结论：咳嗽反射检测能为脑卒中后的吞咽困难程度及气道保护状况提供有价值的信息，在无法进行仪器性吞咽功能评估时，可有助于风险分层。

已有研究进展：脑卒中后吞咽困难及气道保护功能受损是导致脑卒中后误吸和肺炎的重要原因。尽管咳嗽反射检测已被视为一种实用的床边方法来评估气道保护功能，但目前尚不清楚咳嗽反射受损与吞咽困难程度的关系，也不清楚该检测是否能为肺炎风险分层提供额外信息。

本研究贡献：在本项针对395名入住重症监护室且因脑卒中需要接受纤维内镜吞咽功能评估的患者的大规模前瞻性研究中，发现咳嗽反射缺失或减弱与严重的吞咽困难、分泌物管理能力下降以及误吸风险增加密切相关。在这一高风险群体中，咳嗽反射检测在识别无声误吸及总体误吸方面的敏感度处于中等水平，而特异性则相对较低。重要的是，仅在中度吞咽困难患者中，正常的咳嗽反射才能降低肺炎风险，而在中度至重度吞咽困难患者中则无此效果。

本研究对研究、临床实践或政策的潜在影响：这些研究结果表明，对于那些尚未能立即进行仪器性评估的重症脑卒中患者，咳嗽反射检测可为气道保护功能和吞咽困难程度提供额外信息。此外，研究还强调了制定标准化咳嗽反射检测方案的重要性，包括确定合适的刺激浓度及检测流程。未来的研究应进一步评估该检测在不同临床环境及不同患者群体中的应用价值。

引言：咳嗽是重要的气道防御机制，其功能通过脑干中枢模式生成器及皮质调控与吞咽功能共享相同的解剖路径。脑卒中可能破坏这种协同机制，导致咳嗽反射受损并增加肺炎风险。脑卒中后吞咽困难会影响多达80%的患者，进而引发营养不良、脱水、住院时间延长、医疗成本上升、肺炎发作以及死亡率增加。虽然口腔卫生不良、免疫功能低下或身体虚弱等因素也会加剧这些问题，但咳嗽反射在清除误吸入口的物质方面起着关键作用。无声误吸作为最严重的吞咽困难表现形式，往往难以在临床中被发现。及时进行仪器性评估对于准确识别无声误吸、预防呼吸道感染及降低死亡率至关重要。纤维内镜吞咽功能评估和视频透视吞咽检查仍是目前公认的金标准，但并非随时都能立即开展。咳嗽反射检测被认为是一种实用的床边工具，可用于评估气道保护功能，但其检测准确性存在差异，有时会错误地将那些吞咽功能正常的患者判定为异常。

研究目的：本研究旨在：（1）探讨咳嗽反射受损与脑卒中后吞咽困难严重程度之间的关联；（2）确定咳嗽反射受损是否能在不同吞咽困难程度下预测包括肺炎在内的功能预后。

方法：
研究对象：来自大学医院重症监护室的急性脑卒中患者，在出现无法经口进食、具有吞咽困难临床迹象、美国国立卫生研究院脑卒中评分超过9分或水吞咽试验失败等情况时，若需要进行纤维内镜吞咽功能评估，则会被纳入本研究。已有吞咽困难史、曾患脑卒中或无法提供知情同意的患者被排除在外。所收集的临床数据包括脑卒中类型、病因及严重程度（美国国立卫生研究院脑卒中评分及改良兰金量表评分）、病变部位、所采取的治疗措施、功能预后（肺炎及死亡率）以及住院时间。肺炎的诊断标准为符合至少3项临床、影像学或实验室指标，包括发热、新出现的肺浸润灶、异常检查结果、白细胞计数升高或经过抗生素治疗仍能检测到病原体。

吞咽功能评估：由经过专业培训的语言病理学家根据德国/欧洲纤维内镜吞咽功能评估规范在床边进行此项评估。在进行任何吞咽试验之前，首先使用默里分泌物评分表对咽部分泌物情况进行评估（0分表示最为正常，3分表示最严重），然后通过基于纤维内镜技术的触觉检测方法评估喉部感觉——即用内镜尖端轻轻触碰两侧杓状软骨，根据患者的反应将其分为0分（正常，立即出现反射性反应）、1分（反应减弱，延迟4秒以上）或2分（无反应）。吞咽功能评估所使用的食物性状包括糊状物（绿色果冻，国际吞咽困难饮食标准化组织分类4级）、蓝色染液（同组织分类0级）以及软固体食物（无硬皮的白色面包，同组织分类7级，大小约为0.5×0.5×0.5厘米）。吞咽困难程度则依据纤维内镜吞咽困难严重程度评分表进行评估，该评分表是在急性脑卒中治疗中经过验证的评分工具，1分表示无临床意义的吞咽困难，6分表示伴有分泌物管理障碍的严重吞咽困难。如果出现严重的误吸现象，则停止进一步的吞咽试验，并给出相应评分。气道保护功能则通过渗透-误吸评分表进行评估，1分表示最佳，8分表示最差。当渗透-误吸评分表得分≥6分时，即判定为存在误吸，意味着有物质进入声带以下的气道，而与是否存在保护性反射（如咳嗽）以及后续能否将这些物质清除无关。对于每种测试的食物性状，均以最差的评估结果作为最终得分。口服进食能力则通过功能性口腔进食评分表进行量化评估，1分表示完全不能经口进食，7分表示可以无限制地摄入所有种类的食物。此外，还评估了黏膜损伤情况、咽喉部水肿程度、2分钟观察期间的自主吞咽频率以及“图像模糊”现象的强度（0分表示无此现象，1分表示轻微，2分表示明显）。“图像模糊”现象是指在咽部肌肉收缩时，由于内镜尖端接触到咽壁而导致图像短暂变暗的现象。

咳嗽反射检测：在完成纤维内镜吞咽功能评估之后进行咳嗽反射检测。使用气动喷射式雾化器，通过无菌面罩将0.4摩尔/浓度的柠檬酸雾化两次，每次雾化时间不超过15秒，雾化过程中使用医用氧气，最大流量为15升/分钟，两次雾化之间会安排短暂的休息时间，以此降低患者对雾化刺激产生快速耐受性的风险。患者被要求“正常用嘴呼吸，如有需要则咳嗽”。语言病理学家会对两次咳嗽反应进行评估，将其分为强烈、减弱或缺失三种类型。如果至少有一次属于生理上较为强烈的咳嗽反应，则判定咳嗽反射检测结果为阳性，否则视为缺失或减弱。这种简单的二元评分方式反映了当前临床上的咳嗽反射检测实践，也在之前的脑卒中研究中得到过应用。虽然这种方法无法定量测量咳嗽时的气流强度或压力，但它旨在捕捉在床边环境中具有临床意义的、能够反映气道保护功能的反应，而且经过验证，即便是非专业医护人员使用该方法也能获得较为可靠的评估结果。

纤维内镜吞咽功能评估和咳嗽反射检测会在患者临床状况稳定后尽快进行，所谓临床状况稳定是指治疗团队认为患者状态稳定，比如呼吸功能稳定或能够承受床边评估，且没有出现急性病情恶化的迹象，通常在患者入住重症监护室后的最初几天内进行。由于每位患者的临床病程及需要评估的指征不同，因此检测时间也会存在差异。

统计分析：所有统计分析均使用IBM SPSS Statistics V.31.0软件完成。描述性统计用于总结患者的各项特征及吞咽困难症状。针对无声误吸（渗透-误吸评分表得分8分）及所有类型误吸（渗透-误吸评分表得分≥6分）的检测，计算了咳嗽反射检测的敏感度、特异性、阳性预测值及阴性预测值，这些数值都是通过与纤维内镜吞咽功能评估的结果对比得出的。数据分布的正态性通过科尔莫戈洛夫-斯米尔诺夫检验以及直方图和Q-Q图的视觉观察来判断。咳嗽反射与吞咽困难严重程度、其他与吞咽功能相关的参数以及功能预后参数之间的关联则通过斯皮尔曼等级相关分析及卡方检验来进行分析。有序逻辑回归模型会根据年龄、性别及脑卒中严重程度进行调整。而咳嗽反射受损对不同程度吞咽困难患者功能预后的影响则通过二元逻辑回归进行分析，模型中还会包含咳嗽反射与纤维内镜吞咽困难严重程度评分之间的交互作用项。为了直观展示这些效应，还使用了Python V.3.13.9软件生成了森林图和边际效应图。统计上，双侧p值小于0.05时被视为具有显著性意义。

人工智能辅助：在语言编辑及Python绘图脚本的编写过程中，使用了ChatGPT 5.0（OpenAI）和Grammarly等工具。

结果：
患者群体描述：在5年的观察期内，共有395名急性脑卒中患者被纳入本研究。这些患者都属于重症监护室中的高危群体：其中97%的患者此前需要接受气管插管治疗，63%的患者依赖鼻胃管进食。各种程度的吞咽困难都存在，其中12%的患者没有临床意义的吞咽困难，而高达14.9%的患者存在严重的吞咽困难，甚至会出现唾液误吸现象。患者的 demographics信息及临床数据见表1，而脑卒中后吞咽困难严重程度评分及咳嗽反射检测结果则见表2。

咳嗽反射检测在识别误吸方面的准确度与性能特点：咳嗽反射检测在识别无声误吸方面的敏感度为75%，特异性为55%；在识别所有类型误吸方面的敏感度为78%，特异性为43%。咳嗽强度的分布情况见表2，相应的阳性预测值及阴性预测值则见在线补充材料1。

咳嗽反射受损与脑卒中后吞咽困难之间的关联：在所有的回归分析中，咳嗽反射缺失或减弱的状况始终是预测吞咽困难严重程度的独立因素。这类患者的全纤维内镜吞咽困难严重程度评分更高（比值比3.32，p<0.001），渗透-误吸评分也更高（比值比2.42，p<0.001），分泌物管理能力更差（比值比3.18，p<0.001），能够无限制经口进食的可能性更低（比值比0.21，p<0.001）。此外，咳嗽反射缺失或减弱还与喉部感觉缺失或减弱（比值比0.38，p<0.001）、黏膜损伤（比值比2.99，p=0.006）、“图像模糊”现象强度降低（比值比0.20，p<0.001）以及自主吞咽频率下降（比值比0.51，p=0.008）相关。另外，年龄较大也会增加患者出现严重吞咽困难、误吸、黏膜损伤以及吞咽功能下降的风险。女性性别则有助于降低患者出现误吸、分泌物管理障碍以及口服进食受限的概率。脑卒中严重程度则会对严重吞咽困难、口服进食受限以及自主吞咽频率的下降产生轻微的预测作用。更多详细信息及模型拟合统计结果见在线补充材料1和2。

咳嗽反射受损对功能预后的影响：女性性别及更严重的吞咽困难程度可独立预测肺炎的发生（比值比分别为0.48，p<0.001；1.47，p<0.001），而年龄较大、脑卒中严重程度较高、咳嗽反射受损以及吞咽困难程度较重则可独立预测患者住院期间的死亡风险（比值比分别为1.05，p=0.016；1.07，p=0.019；2.49，p=0.041；1.37，p=0.035）。图1展示了预测肺炎和死亡风险的各因素的比值比。即使将咳嗽反射与纤维内镜吞咽困难严重程度之间的交互作用考虑在内，咳嗽反射及吞咽困难程度本身都无法独立预测死亡风险。不过，在轻度吞咽困难患者中，较强的咳嗽反射可作为一种独立的保护因素，降低肺炎发病风险（纤维内镜吞咽困难严重程度为2级时，p<0.001；为3级时，p=0.045）。而在中度或重度吞咽困难患者中（纤维内镜吞咽困难严重程度评分≥4级），较强的咳嗽反射则不再具有这种保护作用（见表3，模型拟合统计结果见在线补充材料2）。图2展示了这一现象。

讨论：我们的研究结果表明，咳嗽反射受损可独立预测脑卒中后吞咽困难的程度、分泌物管理能力的下降、误吸及渗透风险、口服进食受限以及较差的功能预后。咳嗽反射对肺炎的防护作用仅限于轻度吞咽困难患者（纤维内镜吞咽困难严重程度评分在2至3级之间）。需要强调的是，我们的研究结果必须结合所研究的特定人群来理解。本研究仅纳入了那些在重症监护室接受治疗的、病情极为严重的脑卒中患者，其中绝大多数患者都需要接受气管插管和鼻胃管喂养。因此，所观察到的咳嗽反射受损、吞咽困难程度与肺炎风险之间的关联，无法直接推广到病情较轻的脑卒中患者或那些在普通脑卒中病房接受治疗的患者身上。

咳嗽反射检测在识别误吸方面的准确度与性能特点：目前关于咳嗽反射检测在识别无声误吸方面的诊断准确度仍存在争议，以往针对脑卒中患者的研究显示，其敏感度在19%到29%之间，特异性则在71%到85%之间。正如研究中所建议的，咳嗽反射检测的方案应根据具体的临床情况进行调整，对于高风险群体而言，应使用较低浓度的检测剂。在我们这项针对重症监护室中脑卒中患者的研究里，由于患者属于高风险群体，因此在0.4摩尔/浓度的检测剂条件下，咳嗽反射检测的敏感度较高（75%），但特异性较低（55%）。这很可能反映了浓度、检测方法以及患者风险状况的差异。此外，CRT评分的非定量性质也可能部分解释了其特异性较低的原因，因为在我们的研究中并未对咳嗽强度的细微差异进行客观测量，而临床上感知到的咳嗽效果可能无法准确反映客观的咳嗽特征或气道清除功能。

CR功能受损与PSD之间的关系
使用FEDSS评估时，CR功能受损可独立预测PSD的严重程度，该评分体系涵盖了吞咽的安全性与效率、分泌物管理、残留物情况、吸入事件以及气道保护反射等方面。我们的研究结果与先前的研究一致，即咳嗽相关参数与吞咽困难的程度存在关联，比如在帕金森病中区分轻度与中度至重度吞咽困难，或者与吸入事件及食物团体积之间的关联。在我们的研究对象中，CR功能受损与咽喉感觉丧失有关，这可能降低了對柠檬酸的感知能力。咽喉感觉功能受损是PSD病理生理学中的重要因素，它与分泌物管理障碍、吞咽启动困难以及整体吞咽困难程度密切相关。正如我们的研究结果所示，感觉功能受损还可能与黏膜损伤以及SSF减少有关。吞咽频率降低可能反映出食物团感觉减弱或对分泌物的意识下降，而黏膜损伤则可能通过降低从咽部感觉神经末梢释放的神经肽——P物质来削弱吞咽和咳嗽功能。有研究表明，中风患者体内的P物质水平较低，而这预示着吞咽频率会降低。由于我们研究组中97%的患者都接受过插管治疗，且63%的患者需要依赖气管导管（FOIS ≤3），因此插管、反复吸痰或气管导管放置等重症监护干预措施所导致的黏膜损伤很可能导致了这些功能受损。

CR功能受损还与“白化现象”强度降低有关，这一指标反映了咽部收缩功能的减弱。然而，CR功能受损、咽部收缩功能减弱与上述吞咽相关异常之间的关联，可能更多是中风相关功能障碍与重症监护相关因素共同作用的结果，而非单纯的神经源性损伤。重症监护引起的肌无力（ICU-AW）会影响周围神经和肌肉纤维，从而导致吞咽肌和呼吸肌萎缩，进而引发拔管后吞咽困难（PED）。鉴于我们研究组中的患者需长期接受机械通气，ICU-AW和PED都很可能是导致吞咽功能受损和咳嗽功能减弱的因素。尽管其机制尚未完全明了，但吞咽和咳嗽所共用的神经基础为CR功能受损与吞咽困难之间的关联提供了一致的解释，这一关联在先前的研究中也已被观察到，并在我们研究中得到了证实。它们并非独立的反射动作，而是依赖于由CPG驱动的迷走神经传入信号与适应性运动模式的整合，这一过程还受到脑干上方区域的调控。中风导致的感统区域和边缘系统功能紊乱可能会进一步干扰CR功能的调节，增加肺炎风险，这也凸显了大脑皮层与脑干在气道保护过程中的协同控制作用。

我们还观察到了性别和年龄方面的差异。年龄较大者独立地预示着更严重的吞咽困难、黏膜损伤以及SSF减少，这与已知的年龄相关变化一致，如黏膜萎缩、吞咽频率自然下降以及患PSD的风险增加。女性患者的吸入/误吸事件较少，口腔进食受限程度也较轻，而其他研究则报告了性别差异不一的情况。

CR功能受损对功能结局的影响
CR功能受损可独立预测吸入和误吸事件的发生。不过，仅在轻度吞咽困难（FEDSS 2–3）的患者中，正常的咳嗽功能才能起到保护肺部的作用；而在中度至重度吞咽困难（FEDSS ≥4）的患者中，这种保护作用则几乎不存在。在轻度吞咽困难的情况下，误吸发生的频率可能较低，且通常可以通过正常的CR功能有效清除。相比之下，重度吞咽困难会导致更频繁的唾液误吸，其发生率很可能已超过咳嗽的清除能力。此外，肺炎风险还受口腔卫生不良、免疫功能低下或身体虚弱等其他因素的影响。因此，CRT或许有助于对轻度吞咽困难且肺炎风险较高的患者进行分类，但在重度PSD患者中，由于误吸负担较重且全身状况较为脆弱，CRT的实用价值则较为有限。在临床上，CRT有助于识别那些尽管吞咽功能尚存但肺炎风险较高的轻度吞咽困难患者，但对于重度PSD患者而言，其诊断价值则相对较低。

与我们的研究结果一致，多项研究表明，中风后的肺炎主要源于吞咽困难或吞咽困难与咳嗽功能障碍的结合，而非单纯的咳嗽功能受损。虽然人们普遍认为CRT有助于临床决策，但关于其能否预防肺炎的证据仍存在分歧。不同研究报道的肺炎发生率差异很大，这是因为各研究的定义和诊断标准不尽相同。我们研究组中50.4%的较高肺炎发生率很可能与重症监护的严重程度有关。不过，由误吸引起的肺炎与其他重症监护相关肺炎难以明确区分。中风严重程度、吞咽困难程度以及CR功能受损均能预测患者的死亡率，这一结论与先前的研究一致。然而，当考虑CR功能与吞咽困难程度之间的相互作用后，这两个因素都不再具有独立的预测意义。

局限性
FEES和CRT测试均由同一组非盲法临床医生按照固定顺序进行，这就带来了检测偏差、顺序偏差和期望偏差等风险。此外，对于咳嗽强度的评分，并未进行正式的评分者间或评分者内可靠性分析，尽管这些评估是由临床医生完成的，但这可能影响结果的重复性。CR功能仅评估了一次，没有在不同日期或不同时间重复评估。由于危重患者的咳嗽反应可能会受到意识状态波动、疲劳、感染或药物作用的影响，因此无法排除个体间的差异。此外，评估时间与中风发作、拔管或撤除气管导管的时间之间也没有标准化。在拔管或撤除气管导管后不久接受评估的患者，其感觉功能缺陷和CR功能受损可能比几天后才接受评估的患者更为明显，因为后者可能已经出现部分恢复。另外，在中风的急性期，吞咽功能、吞咽困难程度以及CR功能反应性本身都是动态变化的，短时间内就可能发生改变。这种时间上的差异会为预测因子和结局指标带来不确定性。不同患者之间进行CRT测试的间隔时间也可能存在差异，这也会导致结果的不稳定性。

本研究仅测试了一种柠檬酸浓度。较高的浓度或许能提高对隐性误吸的检测能力，但在极度疲劳的重症监护患者中，其额外价值仍不确定，目前也尚未就CRT测试的最佳浓度和测试次数达成共识。排除那些无法提供知情同意的患者可能会导致选择偏差。此外，由于本研究对象中有很多曾经接受过插管治疗且处于危重状态的患者，这使得我们难以将中风对CR功能和气道保护的具体影响与机械通气或ICU-AW等重症监护相关因素区分开来。基于时间或临床标准来区分误吸相关肺炎与重症监护相关肺炎并不可行，这也可能是导致分类偏差的一个原因。最后，用于死亡率回归分析的事件数量相对于纳入的预测因子数量来说相对较少。尽管我们使用了有限但具有临床意义的协变量，但每个变量对应的事件数并未达到通常要求的标准，这表明存在过度拟合的风险。因此，对死亡率分析的结果应谨慎解读。

结论
在本组因中风而入住重症监护室的严重患者中，CR功能受损与PSD的严重程度、气道保护功能减弱以及较差的功能结局密切相关。在轻度吞咽困难的情况下，正常的咳嗽反应似乎能够起到预防肺炎的作用，而在中度至重度吞咽困难的情况下，这种保护作用则不再明显。由于CRT测试的结果可能受气溶胶浓度和患者风险状况的影响，因此测试方案应根据具体的临床情况进行调整。虽然在无法立即进行仪器辅助吞咽功能评估的情况下，CRT或许能为气道保护提供额外的信息，但其在这类情况下的独立临床应用价值仍有待进一步研究。鉴于这些发现主要适用于在重症监护室接受治疗的危重中风患者，未来的研究应致力于标准化CRT测试方案，探讨刺激浓度的作用，并评估其在不同临床环境和患者群体中的预测价值。

脚注
AJ和BL的贡献相当。RD和SS-K的贡献也相当。
参与者分工：AJ负责数据整理、统计分析以及手稿的起草和修改工作；BL则参与了研究构思、数据整理、统计分析以及手稿修改。SO、CW、SA、SS、L-MSH和LH负责数据收集，并参与手稿修改。PM、AP和TW对手稿的重要内容进行了仔细审核。RD和SS-K则参与了研究构思、项目管理以及手稿修改。所有作者都审阅并批准了手稿的最终版本。RD和SS-K作为该项研究的担保人，对数据的完整性、数据分析的准确性以及手稿的整体内容承担全部责任。AI仅用于语言编辑和技术支持工作。ChatGPT（OpenAI）协助改进了手稿文本的语法和表达方式，还帮助编写了用于可视化统计结果的Python脚本。Grammarly则用于进一步优化语言表达。所有内容都经过作者们的审阅和确认，他们对手稿的内容负全责。

资金支持
SS-K获得了Else Kr?ner-Fresenius基金会的教授职位资助（2020_EKCS.17）；BL则获得了德国研究基金会（DFG）在Walter Benjamin计划下的资助（编号529859742）。

利益冲突
无。

研究来源与同行评审
本研究并非委托开展，而是经过外部同行评审。

补充材料
这些内容由作者提供，尚未经过BMJ Publishing Group Limited（BMJ）的审核，也可能未经同行评审。其中所表达的任何观点或建议均仅为作者个人观点，并不代表BMJ的观点。BMJ不对基于这些内容而产生的任何后果承担任何责任。如果内容中包含翻译内容，BMJ不保证翻译的准确性和可靠性（包括但不限于当地法规、临床指南、术语、药品名称及剂量等），也不对因翻译、改编或其他原因造成的错误或遗漏负责。

数据可用性说明
伦理声明
患者出版同意书：无需提供。
伦理审批：本研究中的所有操作均符合西法利亚-利珀医学协会和明斯特大学伦理委员会的伦理标准，同时也遵循1964年《赫尔辛基宣言》及其后续修订版的规定。研究开始前已获得伦理审批。所有参与者在参与研究之前均签署了知情同意书。

致谢
作者们感谢所有参与研究的患者以及负责患者招募和数据收集的临床工作人员。无需其他致谢。