急性缺血性卒中中肾功能与早期降压治疗的作用：CATIS-2试验的亚组分析

《Stroke and Vascular Neurology》：Renal function and effect of early antihypertensive therapy in acute ischaemic stroke: a subgroup analysis of the CATIS-2 trial

　　摘要
背景：在接受降压治疗的急性缺血性卒中患者中，肾功能的作用尚未完全明确。在本项对CATIS-2试验的预先指定亚组分析中，我们探讨了基线估算的肾小球滤过率是否会影响早期降压治疗与卒中预后之间的关系。

方法：在CATIS-2试验中，急性缺血性卒中患者被随机分配到早期治疗组（在卒中发作后24–48小时内开始使用降压药）或延迟治疗组（直到第8天才开始使用降压药）。以第90天的功能依赖或死亡情况（改良Rankin量表评分≥3）作为主要结局指标。通过比较不同基线肾小球滤过率水平的患者，分析降压治疗的效果。

结果：最终共有4685名患者纳入研究。在基线肾小球滤过率<90的患者中，早期治疗组的不良预后风险高于延迟治疗组（15.3% vs 10.5%；比值比1.55，95%置信区间1.07–2.23；p=0.02）。而在基线肾小球滤过率≥90的患者中，则未观察到此类差异（10.7% vs 10.2%；比值比1.05，95%置信区间0.85–1.30；p=0.63）。两组之间的交互作用具有边缘显著性（p=0.07）。

结论：在急性缺血性卒中患者中，肾功能并未改变不同降压治疗时机的效果。未来需要更大规模、更具统计效力的研究来进一步验证这一结论。试验注册编号为NCT03479554。

已有研究进展：急性缺血性卒中患者中肾功能受损较为常见，且与不良功能预后相关。然而，对于不同肾功能水平的卒中患者，最合适的血压管理方案仍无定论。

本研究贡献：本研究表明，基线肾功能并未显著影响急性缺血性卒中患者中早期与延迟降压治疗的效果。

研究意义：该研究结果不支持对基线肾小球滤过率<90的急性缺血性卒中患者采用早期降压治疗。未来需要更大规模的临床研究来进一步明确这一问题。ENCHANTED试验19和CATIS试验20并未排除颅内动脉严重狭窄或闭塞的患者。与CATIS-2试验相比，CATIS试验中大动脉血栓性缺血性卒中的比例要高得多（78%对比50%）。而在CATIS试验中，腔隙性卒中仅占20%，在ENCHANTED试验中则占30%；同时，在CATIS-2试验中，近42%的参与者存在小动脉疾病。此外，CATIS试验和ENCHANTED试验中的患者在卒中发作后48小时内就开始接受降压治疗，因此无法避免一部分患者出现血压自然升高的反应。而且，CATIS试验的对照组在住院期间未接受任何降压治疗，这可能会抵消延迟降压治疗的潜在益处。尽管没有统计学上的显著性，但这项研究提示，对于eGFR较低的患者，早期降压治疗可能存在有害影响。一种可能的解释是，eGFR较低通常与年龄较大、21,22高血压或更严重的脑小血管疾病负担5,23相关。这些基线差异可能会引入残余混杂因素，从而导致观察到的结果。因此，我们进行了进一步的敏感性分析，即使在调整了潜在混杂因素后，eGFR较低的患者中早期降压与不良预后之间的关联依然存在（在线补充表S4）。另外，在卒中急性期主动降低血压可能会导致血压过度下降，进而引发脑灌注不足24。慢性肾功能受损的患者在非常早期的阶段就往往会出现脑灌注减少和血脑屏障通透性增加的情况25,26。因此，肾功能受损的患者可能更容易因早期降压而受到损害。此外，肾功能不全的患者，其降压药物的药代动力学和药效学特征可能会发生改变，从而影响治疗的疗效和安全性27,28。而在针对不同肾功能患者在住院期间使用降压药的进一步亚组分析中，并未观察到调节效应（在线补充图S2、S3）。在以往关于肾功能与降压治疗效果的研究11,12,17中，肾功能通常被分为eGFR<60、60–90以及≥90毫升/分钟·1.73平方米。但由于本研究中eGFR<60的患者比例较低（3.5%），我们最终将患者分为两组（eGFR<90对比≥90）。不过，即便如此，还是观察到了eGFR<60的患者在功能结局方面的影响（在线补充表S5），结果为中性效应。此外，还研究了早期降压与延迟降压作为连续变量与eGFR之间的关系（图3）。有趣的是，在进一步的亚组分析中，基于基线时使用的降压药物，其在eGFR<90的较低组和≥90的较高组中的调节效应呈现出相反趋势。在eGFR<90的患者中，与延迟降压治疗相比，基线时已使用降压药物的患者，早期降压治疗似乎会恶化其功能结局；而在基线时未使用降压药物的患者中，则未观察到此类效应。在最近发表的CATIS-2试验的亚组分析中，我们发现通过有序逻辑回归分析，早期降压与高血压患者的mRS评分更差有关，但在非高血压患者中则无此现象29。其具体机制仍有待进一步研究。这项研究存在若干局限性。首先，采用亚组分析的设计可能会降低统计效力。其次，CATIS-2试验中没有收集白蛋白尿或蛋白尿的数据，仅用eGFR来评估肾功能。第三，在eGFR较低的患者中，大多数患者的eGFR处于60到90之间，这属于轻度的、与年龄相关的功能下降，而非真正的慢性肾脏病。因此，所观察到的结果可能反映了年龄、合并症及血管风险因素的差异，而非肾脏功能障碍本身。这是本研究的一个根本性局限。第四，只有少数患者的eGFR<60。在最终分析中，eGFR<60和60–90的患者被合并在一起。因此，对于eGFR<60的AIS患者的治疗结果，应谨慎解读。第五，尽管已经调整了潜在的混杂因素，但仍可能存在一些残余混杂因素，从而影响最终结果。第六，这项研究没有报告住院期间急性肾损伤或肾功能恶化的情况。第七，静脉溶栓、血管内取栓治疗以及颅内动脉严重狭窄或闭塞的患者被排除在外。将上述研究结果推广到这类患者时需格外谨慎。总之，本研究认为肾功能并未显著改变AIS后降压治疗的时机效应。在eGFR较低的患者中观察到的潜在有害信号目前仅为初步发现，需要在未来的研究中得到进一步证实。