老年脑卒中患者中替奈普酶与阿替普酶的对比：AcT试验的事后分析

《Stroke and Vascular Neurology》：Tenecteplase versus alteplase in elderly stroke: a post hoc analysis of the AcT trial

　　摘要
背景：随着年龄增长，脑卒中发病率急剧上升，但针对80岁以上患者使用替奈普酶的资料仍十分有限。本研究是对AcT试验的后续分析，旨在比较该年龄段患者中替奈普酶与阿替普酶的疗效。

方法：分析纳入了AcT试验中所有80岁及以上、被随机分配接受替奈普酶（0.25毫克/千克，单次静脉注射）或阿替普酶（0.9毫克/千克，60分钟内输注）的急性缺血性脑卒中患者。主要评估指标为90至120天时的优异功能恢复情况（改良Rankin量表评分0–1分）。次要指标包括评分0–2分、Rankin量表等级变化，以及安全性指标，如症状性脑内出血和死亡率。研究采用广义混合效应模型，以基线协变量为调整因素，并将研究地点作为随机效应。此外还进行了探索性分析，考察发病到用药时间的交互作用、血管内取栓治疗状态对结果的影响，以及80岁以上患者的预后情况。

结果：共有543名80岁及以上患者参与研究（286人接受替奈普酶治疗，257人接受阿替普酶治疗，平均年龄为86.9岁），各组基线特征相当。评分0–1分的比例在两组间相似（22.7%对比23.1%，调整后风险比为0.94，95%置信区间为0.74至1.19，p=0.63）；评分0–2分的比例也相近（37.4%对比35.5%，调整后风险比为1.02，95%置信区间为0.85至1.13）。Rankin量表等级整体无显著变化，死亡率（24.5%对比27.3%）和症状性脑内出血发生率（两组均为3.5%）也无差异。发病到用药时间越长，功能独立性越低（每延迟30分钟，调整后比值比为0.89，95%置信区间为0.77至1.03），但这一关联未达到统计学显著性。无论是否接受血管内取栓治疗，或是80岁以上患者，其预后结果均一致。

结论：在80岁及以上的脑卒中患者中，替奈普酶与阿替普酶的疗效和安全性相当，因此替奈普酶可视为老年人脑卒中患者的合理替代选择。

已有相关研究指出，替奈普酶在急性缺血性脑卒中中的疗效和安全性与阿替普酶相当。不过80岁以上患者的预后通常较差，且针对该人群的专门研究资料极为有限，尤其是在不同治疗方案和时间点上的数据更为缺乏。

本研究贡献在于：在80岁及以上患者中，替奈普酶与阿替普酶在功能恢复、安全性及并发症发生方面表现相似，包括症状性脑内出血和死亡率。这些结果在血管内取栓治疗组与非取栓治疗组、以及80岁以上患者中均保持一致，且发病到用药时间并未影响治疗效果。

该研究可为临床实践和政策制定提供参考：在老年急性缺血性脑卒中患者中，替奈普酶可作为阿替普酶的替代选择。

引言
随着人口老龄化，脑卒中发病率不断上升，80岁以上人群已成为急性缺血性脑卒中患者中的重要群体。这类患者由于身体虚弱、合并症较多，且更容易出现治疗相关并发症，因此预后往往较差。尽管急性脑卒中治疗已取得显著进展，但高龄患者的功能依赖率和死亡率依然居高不下，给治疗决策带来极大挑战。静脉溶栓仍是急性缺血性脑卒中治疗的基石。阿替普酶长期以来一直是标准治疗药物，而替奈普酶作为一种经基因改造的衍生物，具有更高的纤维蛋白特异性、更长的半衰期以及单次给药的特点，近年来被视为一种实用且可能具有同等疗效的替代方案。多项临床研究表明，替奈普酶（0.25毫克/千克）与阿替普酶（0.9毫克/千克）在普通脑卒中患者中的疗效和安全性相当，而在针对80岁以上患者的亚组分析中，两者的功能恢复效果和症状性脑内出血发生率也类似。另有研究显示，80岁以上患者的预后与年轻患者相当。此前的AcT试验次要分析表明，尽管年龄较大会导致整体预后较差，但替奈普酶与阿替普酶的相对效果在不同年龄组间并无差异。不过那些研究仅说明了各年龄组间的总体 equivalence，并未详细比较80岁以上患者中两种药物的差异，也未探讨发病到用药时间是否会影响治疗效果，或是血管内取栓治疗状态是否会改变预后，以及80岁以上患者对治疗的反应如何。鉴于80岁以上患者常常出现就诊延迟、院前病情变化较大，且较少接受血管内取栓治疗，因此有必要对该人群的这些因素进行更深入的研究。

为填补现有研究空白，本研究针对AcT试验中对80岁及以上患者的数据进行了后续分析，比较了替奈普酶（0.25毫克/千克）与阿替普酶（0.9毫克/千克）的疗效和安全性；同时通过探索性分析，考察发病到用药时间是否会影响治疗效果，评估血管内取栓治疗状态对预后的影响，并分析80岁以上患者的预后情况。这些分析旨在为了解这两种药物在老年人脑卒中患者不同治疗方案中的表现提供更多证据。

方法
研究设计与研究对象
本研究是对AcT随机临床试验（ClinicalTrials.gov编号：NCT03889249）的后续次要分析。AcT是一项由研究人员发起的、注重实际应用的、多中心、开放标签、基于登记系统的随机对照非劣效性试验，采用盲法评估结局（即前瞻性随机开放标签盲法终点设计）。该试验的详细方法已有过报道。简而言之，AcT招募了在症状出现后4.5小时内就诊、符合加拿大脑卒中最佳实践指南要求、适合接受静脉溶栓治疗的80岁及以上成人急性缺血性脑卒中患者。参与者被1:1随机分配接受替奈普酶0.25毫克/千克（单次静脉注射）或阿替普酶0.9毫克/千克（先给予10%剂量，随后60分钟内输注完毕）。在获得当地伦理委员会批准的情况下，试验采用了延迟知情同意程序，相关细节也已公布。该研究获得了所有参与机构的批准。本次分析纳入了所有80岁及以上的随机分组患者。主要目标是比较这两种药物在该年龄组中的疗效和安全性；次要探索性目标是评估发病到用药时间是否会影响治疗效果；另一项探索性目标是分析血管内取栓治疗状态是否会影响预后；还有进一步的亚组分析，使用相同的评估指标和分析框架，专门研究80岁以上患者的预后情况。

结局指标
主要疗效指标为90至120天时的优异功能恢复，定义为改良Rankin量表评分0–1分。次要疗效指标包括评分0–2分、Rankin量表等级变化、功能恢复至基线水平的情况、住院时长，以及使用标准化五维度五级量表EQ-5D-5L评估的健康相关生活质量。安全性指标包括90至120天内的死亡、24小时内的症状性脑内出血（依据海德堡分类标准）、需要输血的系统性出血、口唇舌部血管性水肿、其他严重不良事件，以及24小时内的影像学检测发现的脑内出血。所有功能性和安全性指标均由盲法评估人员统一判定。

统计分析
基线特征以频率或中位数加四分位距的形式进行总结，组间差异则通过Fisher精确检验或Wilcoxon秩和检验进行分析。首先使用未调整风险比及其对应的95%置信区间，报告80岁及以上患者中替奈普酶与阿替普酶在主要、次要及安全性指标上的差异。之后采用广义混合效应回归模型进行调整分析，将“研究地点”作为随机效应项，以解释数据聚集现象。二元结局指标通过带有稳健方差的混合效应泊松回归模型计算调整后风险比；有序结局指标通过混合效应有序逻辑回归模型分析，同时验证比例优势假设；连续结局指标则通过混合效应线性回归模型分析。所有模型均对性别、基线NIHSS评分、发病到用药时间以及梗死部位进行校正，同时根据实际情况对数据的正态性、异方差性和过度离散性进行诊断性检验。为评估发病到用药时间是否会影响治疗效果，逻辑回归模型中加入了治疗与发病到用药时间之间的交互项，发病到用药时间以连续变量形式处理，进而通过边际估计值预测评分0–1分的概率；为探究非线性关系，还使用了限制性立方样条函数进行描述性分析，所有涉及发病到用药时间的分析均对性别和基线NIHSS评分进行了校正。年龄未被纳入发病到用药时间模型的校正变量中。

此外，还分别对接受过血管内取栓治疗和未接受过该治疗的患者进行了探索性分析。在每个组内，均使用与主要分析相同的评估指标和模型来评价疗效和安全性，通过事件发生率、二项模型得出的未调整风险比及其95%置信区间，以及适当的χ2检验或Fisher精确检验来比较两组差异。血管内取栓治疗组和未接受该治疗组的分析结果分别报告。另外，还针对80岁以上患者进行了类似的探索性分析。所有分析均为探索性研究，未对多重比较效应进行校正。研究中的缺失数据极少，且未进行插补处理。显著的第一类错误定义为双侧α值小于0.05。所有分析均使用Stata/MP V.19.0软件（StataCorp公司出品），相关数据可在合理请求下向通讯作者获取。

结果
研究人群
本次分析共纳入543名80岁及以上患者，其中286人接受替奈普酶治疗，257人接受阿替普酶治疗（见图1）。两组基线特征相当（见表1）。替奈普酶组患者的平均年龄为86.5岁，阿替普酶组为87.3岁。基线NIHSS评分的中位数也相近（分别为10分，四分位距为6–17，以及11分，四分位距为6–18）。ASPECTS评分、脑内梗死部位、大血管梗死的存在情况以及诊疗流程时间在各治疗组间也基本一致。

功能结局
80岁及以上患者中，替奈普酶与阿替普酶在90天时的功能恢复情况相似（见表2）。主要评估指标为90天时的改良Rankin量表评分0–1分，替奈普酶组有22.7%的患者达到该标准，阿替普酶组为23.1%（调整后风险比为0.94，95%置信区间为0.74至1.19，p=0.63）。评分0–2分的比例在两组间也相近（分别为37.4%和35.5%，调整后风险比为1.02，95%置信区间为0.85至1.13）。两组的Rankin量表评分中位数均为3分，四分位距为2–5，整个等级分布无显著变化（调整后共同比值比为0.98，95%置信区间为0.72至1.33，见图2）。功能恢复至基线水平的情况以及EQ-5D健康相关生活质量指数值也无显著差异（所有p值均小于0.05）。两组患者接受血管内取栓治疗的比率也相近，分别为69.7%和72.1%。

安全性结局
两种治疗组的安全性结局无显著差异（见表3）。90天内的死亡率为替奈普酶组24.5%，阿替普酶组27.3%（风险比为0.94，95%置信区间为0.67至1.19，p=0.45）。两组患者中症状性脑内出血的发生率均为3.5%。总体出血发生率也相似，替奈普酶组为22.1%，阿替普酶组为19.5%（风险比为1.13，95%置信区间为0.81至1.57）。在海德堡分类的各个亚型中，各类出血事件均较为罕见，组间无显著差异。

发病到用药时间对功能结局的影响
发病到用药时间较长与90天时的改良Rankin量表评分0–1分之间无显著关联（每延迟30分钟，调整后比值比为0.89，95%置信区间为0.77至1.03，p=0.130）。时间与治疗之间的交互作用也不显著（p=0.289）。阿替普酶每延迟30分钟，评分0–1分的概率下降1.8%，而替奈普酶仅为0.1%，但这两组间的预测概率仍然非常接近（见图3）。评分0–2分的结果也类似。发病到用药时间延长与预后无显著关联（每延迟30分钟，调整后比值比为0.90，95%置信区间为0.77至1.04，p=0.137），时间与治疗之间的交互作用亦不显著（p=0.273，见图4）。

血管内取栓治疗亚组
在血管内取栓治疗组（n=149，占27%）和未接受该治疗组（n=394）中，研究结果与整体研究结论一致。无论是否接受血管内取栓治疗，替奈普酶与阿替普酶的功能恢复效果均无显著差异。在接受血管内取栓治疗的患者中，替奈普酶组有18.8%的患者达到评分0–1分，阿替普酶组为20.3%（见在线补充表1）。在未接受血管内取栓治疗的组中，两组的这一比例也相近，分别为24.3%和24.1%。评分0–2分的比例在血管内取栓治疗组（38.8%对比33.3%）和未接受该治疗组（36.9%对比36.4%）中也相当（见在线补充表2）。安全性结局在各个亚组中均呈现一致趋势。无论是接受血管内取栓治疗还是未接受该治疗的患者，症状性脑内出血都较为罕见，且两组患者的死亡率也相似。

80岁以上患者亚组
在80岁及以上的患者中（n=160），两组的功能恢复情况同样不佳（见在线补充表3）。替奈普酶组有10.8%的患者达到评分0–1分，阿替普酶组为10.5%（风险比为1.03，95%置信区间为0.42至2.54）；评分0–2分的比例分别为18.9%和15.1%（风险比为1.25，95%置信区间为0.63至2.49），两组间无显著差异。24小时内的影像学检测发现的脑内出血发生率也相近，分别为18.9%和18.4%（风险比为1.03，95%置信区间为0.54至1.96）；症状性脑内出血在两组中均较为少见，发生率分别为1.4%和3.4%（风险比为0.39，95%置信区间为0.04至3.69）。两组患者的死亡率也相当。在AcT试验中纳入的80岁及以上患者所进行的这项事后分析显示，替奈普酶与阿替普酶在90天的功能表现和安全性方面相当，症状性脑内出血的发生率相似，死亡率也无差异。这些发现进一步支持了AcT试验的主要结果，即年龄组（<80岁与≥80岁）与溶栓药物之间不存在显著相互作用，同时为80岁及以上患者提供了替奈普酶可作为阿替普酶替代品的依据。尽管老年人总体预后较差，但替奈普酶与阿替普酶在优秀恢复率（mRS 0–1，两组均为23%）和功能独立率（mRS 0–2）方面表现相似。这些结果在90岁及以上患者组以及接受血管内治疗和未接受血管内治疗的组别中均保持一致，表明在这一高风险年龄组中，无论使用何种溶栓药物，预后都相似。没有证据表明替奈普酶会改变不同药物之间的治疗效果。

我们的研究结果与针对老年人的更广泛溶栓研究结果一致。在IST-33及后续的汇总分析中，静脉注射阿替普酶对80岁以上的患者仍具有益处，且其治疗效果不会因年龄或发病时间而减弱。在AcT、TRACE-29和ATTEST-2试验中，也并未发现替奈普酶的效果因年龄存在统计学上的差异。在AcT试验的亚组分析中，如预期，80岁及以上患者的90天优秀预后率（mRS 0–1）低于80岁以下患者，但年龄与溶栓药物之间不存在相互作用。在TRACE-2试验的老年人亚组中，替奈普酶与阿替普酶的90天功能独立率也相似（49.3% vs 33.9%，RR 1.47，95% CI 0.96至2.23），且均未出现额外危害。同样，在NOR-TEST试验中，273名80岁及以上的患者中，替奈普酶与阿替普酶的功能预后相似（43.1% vs 39.9%，OR 1.14，p=0.59），安全性也相当。各项试验结果的一致性表明，替奈普酶在老年患者中的表现与阿替普酶类似。

在这组老年人中，不同治疗组的安全性结果相似，且与先前的随机对照研究结果基本一致。两组患者中仅有3.5%出现症状性脑内出血，这一比例与AcT试验的整体结果以及近期针对老年人的分析结果一致（80岁及以上患者为3.5%，80岁以下为3.1%）。TRACE-2试验的老年人组中，替奈普酶组的症状性脑内出血发生率为约4%，阿替普酶组为3.3%，与我们观察到的情况相似。不过，我们研究组的症状性脑内出血发生率高于CERTAIN和EXTEND-IA TNK试验的结果。在CERTAIN试验中（n=9238），替奈普酶组的症状性脑内出血发生率为1.8%，远低于阿替普酶组（OR 0.49，95% CI 0.36至0.69）。EXTEND-IA TNK试验中也显示，80岁以上的患者在接受相同剂量0.25 mg/kg的溶栓治疗后安全性良好。在更高剂量的0.40 mg/kg替奈普酶组中，NOR-TEST试验的老年人亚组中两种药物的 symptom性脑内出血发生率无显著差异（8.5% vs 7.0%，p=0.65），不过由于剂量增加，绝对发生率较高。后续的NOR-TEST 2试验也使用0.40 mg/kg剂量，但因出现有害信号而提前终止。我们研究组中替奈普酶组的90天死亡率为24.5%，阿替普酶组为27.3%，虽然高于80岁以下患者的相关比率，但与急性缺血性卒中老年患者的预期预后一致。TRACE-2试验和NOR-TEST试验的老年人亚组也未发现两种药物在死亡率上存在显著差异。这些结果表明，溶栓药物的选择似乎并不影响老年卒中患者的安全性。

治疗时间越长，功能独立率有降低的趋势，但这一差异不显著。先前的研究已表明，治疗延迟会降低老年患者的康复可能性。虽然预测概率曲线显示替奈普酶组的治疗曲线更为平缓，阿替普酶组则下降更明显，但这一趋势并未达到统计学显著性。尽管有人推测替奈普酶与阿替普酶在药理机制上存在差异，可能会影响对治疗时机的敏感性，但我们的数据并未提供统计证据表明溶栓药物的选择会改变治疗时机与预后之间的关系，不过鉴于研究力度有限，也不能完全排除存在轻微交互作用的可能。

在我们研究的老年人组中，血管内治疗的使用率约为27%，高于Get With The Guidelines-Stroke登记系统报告中80岁及以上患者的平均使用率10.7%。在该登记系统中，血管内治疗的使用率从2012年的3.3%上升至2019年的20.8%，反映出对老年人进行治疗的比例正在稳步上升。然而，国际调查数据仍显示，为老年人选择血管内治疗的几率较低，这表明实际诊疗中仍存在较大差异。在此背景下，无论是接受血管内治疗还是未接受血管内治疗的群体，替奈普酶与阿替普酶的功能预后均相似。接受血管内治疗的患者中mRS 0–1评分为18.8%，未接受血管内治疗的患者为20.3%；两组患者的死亡率也相近。未接受血管内治疗组的功能独立率略高，这可能反映了两组患者基线病情严重程度和血管阻塞特征的差异。这些结果与TRACE-2和EXTEND-IA TNK试验的先前研究结果一致。

在90岁及以上的患者中，整体预后较差，这可能与该年龄组基线风险较高有关。替奈普酶与阿替普酶的疗效相似，功能预后无显著差异。与其他研究一致，这一最老年龄组患者的死亡率也很高（30.0% vs 30.4%），不过症状性脑内出血的发生率仍然较低，且两组间差异不大。替奈普酶组非脑内出血类严重不良事件的发生率较低（5.4% vs 16.1%，RR 0.34，95% CI 0.12至0.98），但由于事件数量较少，这一结论需谨慎解读。这些结果表明，溶栓药物的选择似乎并不影响90岁及以上老年患者的预后。

本研究存在若干局限性。首先，作为一项事后亚组分析，该研究缺乏足够的统计能力来检测80岁及以上患者中不同溶栓药物之间的细微差异。尤其是血管内治疗组以及治疗时间与药物相互作用模型中的置信区间较宽，可能存在数据量不足导致的偏差，因此这些发现应被视为探索性结果，可用于提出新的假设。其次，我们未能探讨对老年人预后有重要影响的其它因素，如合并症、卒中类型，尤其是身体虚弱状况——目前越来越多研究表明，身体虚弱是影响老年卒中患者治疗反应和康复的关键因素。第三，由于所有参与者都参与了这项比较试验并接受了溶栓治疗，我们无法直接评估溶栓治疗本身在该年龄组中的效果大小，也无法将治疗结果与未接受治疗的对照组进行对比。最后，尽管90岁及以上患者组（n=160）是溶栓研究领域中规模较大的老年患者组之一，但该组数据的置信区间较宽，影响了结果的精确度，也难以对严重不良事件类型进行进一步分类。

总之，在AcT试验中纳入的80岁及以上患者所进行的这项事后分析表明，替奈普酶在功能表现和安全性方面与阿替普酶相当，无论是在接受血管内治疗还是未接受血管内治疗的患者中，以及在90岁及以上患者中，均无差异。没有证据表明治疗时间会改变不同药物之间的治疗效果。这些结果支持将替奈普酶作为急性缺血性卒中老年患者的阿替普酶替代品。鉴于这项分析属于探索性研究，未来需要专门针对老年人设计的前瞻性研究来进一步验证这些发现。