综述：抗氧化剂作为阿尔茨海默病治疗手段的疗效：一项Meta分析

《Frontiers in Nutrition》：Efficacy of antioxidants as a therapy for Alzheimer's disease: a meta-analysis

　　

摘要背景：氧化应激在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的发病机制中发挥核心作用，可促进神经元损伤、β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集、tau蛋白过度磷酸化以及神经炎症。尽管抗氧化剂已被提出作为潜在治疗药物，但临床试验结果并不一致。目的：系统评价多种抗氧化剂——包括维生素、多酚类及其他抗氧化制剂——对AD患者认知功能、氧化应激生物标志物、神经精神症状及疾病进展的疗效。方法：研究人员系统检索PubMed、Embase和Web of Science自建库至2025年10月2日发表的、评估AD患者抗氧化干预的随机对照试验（RCT）。研究筛选、数据提取及质量评估均由多名评价者独立完成。在存在显著异质性时（I² > 50%），采用随机效应模型进行Meta分析。结局指标包括认知功能量表〔如阿尔茨海默病评定量表-认知分量表（ADAS-Cog）、简易精神状态检查量表（MMSE）〕、氧化应激标志物、神经精神症状、日常生活能力、神经影像学指标及体液生物标志物。结果：共纳入23项RCT，合计10,537名受试者。抗氧化剂在不同结局中的效应表现不一。尽管部分氧化应激标志物〔尿8-异前列腺素F_2α：标准化均数差（SMD）0.75，95%置信区间（CI）0.12–1.38〕及神经精神症状〔神经精神量表（NPI）：SMD ?0.85，95% CI ?1.13至?0.57〕获得显著改善，但核心认知终点如ADAS-Cog（SMD 0.01，95% CI ?0.21至0.23）和MMSE（SMD 0.19，95% CI ?0.17至0.56）未显示显著获益。包括Aβ42、磷酸化tau（p-tau）和总tau（t-tau）在内的体液生物标志物未发生明显变化。多个结局存在较高异质性，反映出抗氧化剂类型、剂量及患者人群差异所带来的变异。结论：抗氧化剂可能改善AD患者的某些氧化应激标志物及神经精神症状，但不能稳定提升核心认知功能，也未能改变AD特异性病理。现有证据不支持将抗氧化剂作为疾病修饰治疗，但其可作为辅助性干预以改善生活质量和行为症状。未来仍需设计严谨、随访时间更长且方案标准化的RCT。系统综述注册：PROSPERO，编号CRD420261321660。

1 Introduction

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是全球最常见的老年期痴呆类型之一，具有不可逆且进行性加重的病程特征，最终多数患者死亡。文章指出，AD的病理学核心表现为细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积及由过度磷酸化tau蛋白构成的细胞内神经原纤维缠结（NFTs）。临床上，患者通常以隐匿起病的近期记忆障碍为首发表现，随后进展为失语、执行功能受损、视空间定向障碍等广泛认知下降，并进一步丧失功能独立性，伴发神经精神症状。作者强调，氧化应激不仅是Aβ沉积和tau过度磷酸化的重要下游介质，也可直接损害神经元和突触功能，并与神经炎症、线粒体功能障碍形成恶性循环，构成AD病理网络中的关键连接环节。基于此，尽管现有治疗仍以胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂的对症干预为主，抗氧化剂因其潜在神经保护作用而成为重要研究方向。文章提出，有必要通过系统评价与Meta分析综合判定维生素类、多酚类及其他抗氧化制剂在改善认知功能和延缓疾病进展方面的真实疗效。

2 Materials and methods

本文研究严格遵循系统评价和Meta分析优先报告项目（PRISMA）规范，并已在PROSPERO数据库进行前瞻性注册。纳入标准主要包括：已发表的临床研究和随机对照试验（RCT），研究对象为依据国际公认标准诊断的AD患者，干预措施为抗氧化剂，如维生素E、维生素C、姜黄素、白藜芦醇、α-硫辛酸、辅酶Q₁₀、ω-3脂肪酸和褪黑素等，对照组为安慰剂或其他治疗。文献检索覆盖PubMed、Web of Science和Embase，时间截至2025年10月2日，不设语言限制，并结合医学主题词与关键词进行系统检索。为保证证据质量，研究排除了非RCT、设计不清楚、样本量小于20、非同行评议发表、结局数据不完整以及重复发表的研究。

在数据处理方面，多名研究者独立完成题目摘要筛选、全文评估、数据提取与质量评价，分歧通过协商或第三方裁决解决。提取信息包括发表年份、第一作者、抗氧化剂类型及剂量、对照措施、标准化均数差（SMD）、均数差（MD）、比值比（OR）、相对危险度（RR）及其95%置信区间（CI）。为统一效应量，研究将OR转换为RR，将MD转换为SMD。统计分析使用STATA 16.0完成，当异质性较高（I² > 50%）时采用随机效应模型，并通过敏感性分析检验结果稳健性。

3 Results

3.1 Study selection and characteristics

初始检索共获得1,441篇相关临床研究和RCT，去重后剩余776篇文献进入题目与摘要筛选阶段，最终75篇进入全文审查，23项研究纳入定量合成。纳入研究共包含10,537名参与者，发表时间为2016年至2024年，分布于澳大利亚、法国、西班牙、意大利、德国、中国、美国和英国等8个国家。所涉干预包括褪黑素、维生素D联合美金刚、亚硒酸钠、维生素E/维生素C/α-硫辛酸或辅酶Q₁₀复合方案、ω-3脂肪酸、姜黄素、类胡萝卜素、白藜芦醇、银杏提取物EGb 761以及其他营养补充剂。总体上，纳入研究在干预类别、给药方案、病程阶段和结局指标方面存在明显差异，这为后续分析中的异质性提供了解释基础。

3.2 meta-analysis results

3.2.1 Oxidative stress and aging-related biomarkers

该部分共纳入6项研究，涉及22个相关结局。结果显示，部分氧化应激及衰老相关指标对抗氧化干预有反应。例如，尿8-异前列腺素F_2α显著改善，提示脂质过氧化水平可能下降；HbA1c也显示统计学改善，提示代谢相关指标可能受益。此外，端粒甲基化状态出现一定改善。然而，8-羟基-2′-脱氧鸟苷（8-OHdG）、铁离子还原抗氧化能力（FRAP）、同型半胱氨酸、血清叶黄素、玉米黄质及中央视网膜色素等多项指标结果并不稳定，且异质性较高。端粒长度虽接近改善趋势，但结果边界性明显。整体而言，抗氧化剂在氧化应激生物学层面具有一定活性信号，但不同标志物之间的方向和幅度并不一致。

3.2.2 Cognitive function and daily living abilities

该部分纳入12项研究、44个结局指标，是本研究最关键的临床评价领域之一。结果表明，若以ADAS-Cog、MMSE、临床痴呆评定量表-总和框（CDR-SB）等核心认知终点衡量，抗氧化剂并未显示稳定且显著的总体获益。尽管部分量表如简短认知测验（SKT）、语义流畅性、学习能力、ADL-IS以及ADCS-CGIC出现统计学改善，但这些改善并未在主要认知结局中得到一致验证。与此同时，ADCS-ADL和工具性日常生活能力（IADL）等功能指标存在较高异质性，说明抗氧化剂对日常生活能力的影响可能受研究设计、病情严重程度和干预方案影响较大。该部分结果提示，抗氧化治疗难以作为改善AD核心认知障碍的稳定手段，但在个别认知维度或功能亚域中可能存在有限效应。

3.2.3 Neuropsychiatric symptoms and quality of life

4项研究构成了该部分分析基础。结果显示，神经精神量表（NPI）评分显著改善，是全文较为一致且具有临床意义的发现之一，提示抗氧化治疗可能有助于缓解AD患者的行为和精神症状负担。睡眠效率也呈改善趋势，支持部分抗氧化或相关营养干预在睡眠调节方面的潜在作用。生活质量方面，DEMQOL-Proxy结果倾向于支持抗氧化剂干预，而CAS未显示明确获益。总体来看，相比核心认知功能，抗氧化剂在神经精神症状、睡眠和照护相关生活质量层面的作用信号更为突出，这提示其可能更适合定位为辅助治疗而非疾病修饰治疗。

3.2.4 Neuroimaging and physiological indicators

该部分纳入6项研究，共21个结局。结果提示，某些神经影像学和生理学指标可能对抗氧化干预产生反应。例如，磁共振成像（MRI）相关指标、总脑容量（TBV）、左前部海马体积（HV）以及右侧海马—角回功能连接等指标显示一定改善，提示抗氧化剂可能通过影响海马网络完整性、脑结构保存或功能连接而发挥部分神经保护作用。最佳矫正视力也有改善，说明部分营养性抗氧化干预可能在视觉功能层面产生附加效应。然而，全脑萎缩率、血清叶黄素、玉米黄质和中央视网膜色素等结果存在较大异质性或无一致性改善，因此现有证据尚不足以确认其对脑结构退行性变化具有稳定干预作用。

3.2.5 Body fluid biomarkers

仅有2项研究报告了体液生物标志物。综合结果显示，Aβ42、磷酸化tau蛋白（p-tau）和总tau蛋白（t-tau）均未见显著改变，提示抗氧化治疗并未对AD经典病理生物标志物产生明确影响。尽管脑脊液Aβ40和血浆Aβ40出现一定变化，但其临床意义及与疾病进展的对应关系在本文中并未得到充分确认。因此，从现有证据看，抗氧化剂尚不能证明能够直接调节AD特异性淀粉样蛋白或tau病理过程。

3.2.6 Long-term clinical outcomes

长期临床结局仅来源于1项研究。该研究显示，抗氧化干预对痴呆发生率并无显著影响。由于证据来源有限，尚难对长期疾病转归作出有力推断，但现有结果至少提示，抗氧化剂并未表现出明确的长期疾病修饰效应。

4 Discussion

4.1 Summary of main findings

作者认为，本研究系统整合了传统与新兴抗氧化干预在多维结局上的证据，结果显示其总体疗效呈现“部分获益、整体不一致”的特征。抗氧化剂在若干氧化应激指标、神经精神症状和生活质量方面显示积极信号，但在ADAS-Cog、MMSE等核心认知终点以及Aβ42、p-tau、t-tau等关键体液标志物方面未证实稳定获益。这表明抗氧化剂可能更多影响与行为、代谢或功能状态相关的环节，而非直接逆转AD核心病理。

4.2 Heterogeneity and interpretation

文章指出，多项分析存在较高异质性，主要源于抗氧化剂种类、剂量、治疗时长、给药途径及患者病程阶段差异。作者进一步提出，姜黄素、维生素E等在基础研究中虽具神经保护潜力，但临床转化可能受生物利用度不足、血脑屏障穿透受限以及患者个体氧化应激负荷差异等因素影响。此外，干预时机可能决定治疗反应，因为氧化损伤在疾病早期即已累积。作者还认为，传统认知量表未必足以敏感捕捉抗氧化剂特异性的治疗效应，这也可能解释为何认知结局不显著，而行为、睡眠及生活质量结局反而更易出现变化。

4.3 Potential mechanisms and discordance with fluid biomarkers

尽管理论上氧化应激与Aβ、tau病理密切相关，但本文未观察到抗氧化治疗对脑脊液或血浆Aβ42、p-tau、t-tau的显著影响。作者据此推测，抗氧化剂可能主要通过调节突触功能或神经炎症来发挥作用，而非直接改变AD核心病理级联反应。另一种可能解释是，大多数纳入研究随访时间较短，尚不足以观察体液生物标志物层面的缓慢改变。因此，临床结局与生物标志物结果之间的“不一致性”构成了本文的重要认识之一。

4.4 Strengths and limitations

本文优势在于检索策略全面、遵循PRISMA规范、完成PROSPERO前瞻性注册，并同时纳入传统与新型抗氧化剂，覆盖了从分子标志物到功能和神经精神层面的多种结局。局限性则包括：部分亚组纳入研究数量偏少，限制了统计效能与推广性；若干结局异质性较高，影响结论确定性；多数研究随访时间不足12个月，不利于观察疾病修饰效应；不同制剂、剂量和给药路径造成临床异质性；由于每项结局研究数有限，发表偏倚亦难以正式评估。

4.5 Implications for clinical practice and future research

在临床实践层面，现有证据不支持将抗氧化剂作为AD的常规单药疾病修饰治疗。相较之下，其作为辅助性干预，在改善神经精神症状、代谢参数及生活质量方面具有进一步研究价值。未来研究应优先关注提高生物利用度的标准化制剂、依据病程阶段及基线氧化应激水平进行分层、延长随访时间至至少18个月以上、采用多通路联合策略，并纳入生活质量、睡眠和照护者负担等以患者为中心的结局指标。

5 Conclusion

总体而言，这项Meta分析表明，抗氧化剂在AD治疗中的作用更可能体现为辅助性而非疾病修饰性。其能够改善部分氧化应激指标、神经精神症状和生活质量，但尚不能稳定改善核心认知功能，也未能显著改变AD特异性体液病理标志物。鉴于研究间异质性较高，未来仍需开展设计更严谨、方案更标准化、随访更充分的随机对照试验，以进一步明确抗氧化治疗在AD管理中的真实定位。