帕金森病认知衰退风险评估工具（PREDICT）的优化

《Cognitive and Behavioral Neurology》：Refining the Parkinson’s Disease Risk Estimator for Decline In Cognition Tool (PREDICT)

　　

认知衰退在帕金森病（Parkinson disease, PD）中较为常见，但目前尚缺乏便于临床使用的认知衰退预测工具。本研究旨在优化一种用于预测PD认知衰退风险的工具，并识别潜在的可干预因素。研究人员利用帕金森病进展标志物倡议（Parkinson's Progression Markers Initiative, PPMI）数据库中新发PD队列的神经心理学评分，计算每位受试者的复合认知评分（composite cognitive score, CCS）。通过条件线性混合模型（conditional linear mixed model, CLMM）校正不可忽略的脱落偏倚后，将基线至第4年间CCS下降≥0.5个标准差（standard deviation, SD）的受试者定义为认知衰退（PD-Decline）。研究人员采用Logistic回归识别PD-Decline的危险因素，并基于回归β系数构建帕金森病认知衰退风险评估工具（Parkinson's disease Risk Estimator for Decline In Cognition Tool, PREDICT）评分系统。所选危险因素及PREDICT评分系统的区分能力通过Bootstrap重抽样样本进行评估。结果显示，日间过度嗜睡（比值比[odds ratio, OR]=2.8；95%置信区间[confidence interval, CI] [1.3, 6.0]）、中重度运动症状（OR=2.6；95% CI [1.2, 5.4]）和较少正规教育年限（OR=2.2；95% CI [1.1, 4.1]）的受试者被归类为PD-Decline的风险显著增加。PREDICT可能的得分范围为0至3.5分。Bootstrap平均灵敏度和特异度分别为59.9%和43.5%。本研究确定日间过度嗜睡和中重度运动症状为潜在可干预因素。未来，PREDICT可能为个性化风险评估和潜在风险降低提供更广泛的机会。

本研究旨在优化初步帕金森病认知衰退风险评估工具（pPREDICT），构建一种更为简洁、临床适用性更强的认知衰退预测工具，并重点关注可干预和（或）可治疗的风险因素。

研究背景与问题：帕金森病认知衰退较为普遍，约10%–20%的新诊断PD患者已存在可测量的认知损害，近半数认知正常的PD患者在6年内发展为认知损害，超过80%的PD患者最终会发展为痴呆。然而，PD的认知轨迹存在显著异质性。现有多种预测工具多依赖三级/四级医疗中心或研究场所的特殊检查，如脑脊液生物标志物、高级影像学、基因检测或超出常规筛查的神经心理学测试，而大多数PD患者并未接受运动障碍专科医师的诊疗，难以获得这些复杂检测。此外，既往工具识别的许多危险因素目前不可干预和（或）治疗，无法直接指导临床降低认知衰退风险。pPREDICT虽基于易获取的人口学和临床数据开发，包含14个二分类危险因素，但存在曲线下面积（area under the curve, AUC）中等且工具过于繁琐的问题。因此，迫切需要优化现有工具，同时解决纵向研究中因认知衰退导致早期退出所致的不可忽略脱落偏倚。

研究结论与意义：研究人员成功优化并构建了PREDICT，该工具仅包含三个危险因素，即日间过度嗜睡、中重度运动症状和较少正规教育年限，其中前两者为潜在可干预因素。PREDICT的朴素AUC为0.615（95% CI [0.54, 0.69]），Bootstrap校正AUC为0.603，与包含14个危险因素的pPREDICT（AUC 0.68；95% CI [0.61, 0.76]）相近，但显著简化了临床操作。当PREDICT评分大于0时，受试者被归类为PD-Decline的比例（23.2%）显著高于评分为0者（11.6%）；p=0.002。该研究发表于《Cognitive and Behavioral Neurology》杂志。PREDICT的优势在于不依赖复杂检测，具有更广泛的临床适用性，有助于在缺乏运动障碍专科医师的基层医疗场所进行个性化风险评估，并为未来非药物干预（如体力活动）降低认知衰退风险提供潜在靶点。

关键技术方法：本研究的数据来源于PPMI数据库（www.ppmi-info.org）中新发PD队列（2019年9月9日获取，2021年6月7日更新神经心理学数据），经纳排标准筛选后最终纳入418例受试者（占初始队列92.9%），样本队列来源为PPMI新发PD队列。认知评估采用五个认知领域的神经心理学测试：韦氏成人智力量表-IV字母-数字序列任务（注意和工作记忆）、符号数字模态测试（执行功能）、类别/语义（动物）流畅性任务（语言）、霍普金斯词语学习测试延迟回忆任务（记忆）以及Benton线条方向判断（视空间功能），将原始分数转换为z分数后计算CCS。采用CLMM处理不可忽略脱落，模型包含随机截距和斜率，通过最后研究访视时间与研究访视年份的交互项纳入，采用经验最佳线性无偏预测生成个体水平预测CCS值。采用Logistic回归识别危险因素，向后剔除法以p<0.125为阈值筛选协变量，基于回归β系数标准化并四舍五入构建PREDICT评分系统。采用Bootstrap重抽样（1000次重复样本估计Bootstrap校正AUC；50,000次重复样本进行程序性Bootstrap以确认危险因素选择和评分程序）验证模型稳定性。敏感性分析通过大量模拟评估左旋多巴等效日剂量（levodopa equivalent daily dose, LEDD）的潜在混杂效应。

研究结果：

一、受试者统计特征：纳入的418例受试者中，355例（84.9%）完成研究，63例（15.1%）未完成。按认知轨迹分类，353例（84.4%）为PD-Maintain组，65例（15.6%）为PD-Decline组。未完成研究者中，PASE（Physical Activity Scale for the Elderly）数据缺失显著集中于PD-Decline组，故未纳入最终模型。两组间除教育年限（p=0.03）外，其他危险因素差异无统计学意义。PD-Decline组基线CCS显著低于PD-Maintain组（?0.07 vs 0.13；p=0.02），第4年预测CCS显著更低（?1.08 vs 0.20；p<0.01）。未完成研究中73.0%来自PD-Decline组，而完成研究中仅5.4%（p<0.01）。

二、CLMM识别不可忽略脱落：CLMM估计最后研究访视时间与研究访试年份的交互项显著（0.080；95% CI [0.039, 0.121]；p<0.001）。在相同访视年份内，受试者在研究中每多停留一年，CCS年均变化增加0.080。边际斜率为?0.025（95% CI [?0.046, ?0.004]；p=0.02）。基线后脱落者的估计平均下降速度为0.315（95% CI [?0.476, ?0.154]；p<0.001）。

三、Logistic回归建模：校正其他协变量后，三个危险因素与PD-Decline显著相关：日间过度嗜睡（Epworth Sleepiness Scale [ESS] ≥11；校正OR [adjusted OR, aOR]=2.79；95% CI [1.28, 6.06]）、中重度运动症状（Movement Disorder Society–Unified Parkinson's Disease Rating Scale [MDS-UPDRS] Part III ≥32；aOR=2.55；95% CI [1.22, 5.35]）和较少正规教育年限（≤12年；aOR=2.18；95% CI [1.15, 4.13]）。无任何三个危险因素的受试者基线预测PD-Decline概率为10.9%。按教育程度分层，每增加一个潜在可干预和（或）可治疗危险因素，较少教育年限者的PD-Decline预测概率增加20%–44%，较多教育年限者增加14%–36%。LEDD的敏感性分析未显示其显著调节PREDICT危险因素与PD-Decline分类的效应。

四、PREDICT评分计算：基于三个危险因素的最终模型，标准化和四舍五入后的β系数形成0至3.5分的PREDICT评分系统：日间过度嗜睡1.5分、中重度运动症状1.5分、较少正规教育年限0.5分。

五、Bootstrap程序的风险因素选择：日间过度嗜睡、较少正规教育年限和中重度运动症状在超过70%的Logistic回归模型中出现。次高频因素为非白人和（或）西班牙裔/拉丁裔种族/民族（61%）和REM睡眠行为障碍（REM sleep behavior disorder）。使用>0分为阈值时，50,000次out-of-bag重复的平均程序性Bootstrap灵敏度和特异度分别为59.9%和43.5%。

讨论部分总结：本研究通过优化pPREDICT，构建了仅含三个危险因素的简化版PREDICT，聚焦潜在可干预和（或）可治疗因素，并采用CLMM校正纵向研究中不可忽略的脱落偏倚。PREDICT的AUC虽低于其他依赖复杂检测的工具，但因其简便性而具有更广泛的临床适用性，契合大多数PD患者不在运动障碍专科医师处就诊的现实。教育程度虽为早期可干预因素，但晚年教育获益与早期教育难以完全分离，故对晚期认知衰退的干预意义有限。非白人和（或）西班牙裔/拉丁裔种族/民族虽与PD-Decline相关，但未达显著纳入阈值。

日间过度嗜睡和中重度运动症状作为潜在干预靶点面临挑战：多巴胺能药物既治疗运动症状又可能诱发日间过度嗜睡，但LEDD未显示为混杂因素。这两种症状可能反映疾病严重程度，而非独立的认知衰退原因。PASE因引入时间滞后导致数据缺失模式与脱落相关而被排除，这提示纵向试验中评估工具的引入时机需谨慎设计以避免偏倚。

研究的重要方法学贡献在于采用CLMM处理不可忽略脱落。认知衰退导致早期试验退出是纵向研究的固有问题，造成保留偏倚——认知损害较轻者更可能长期参与，从而低估研究人群的真实认知衰退率。PREDICT是现有PD认知衰退预测工具中唯一采用此方法校正早期退出偏倚者，而非简单剔除这些参与者。

研究局限性包括：PD认知衰退缺乏明确定义，本研究采用的0.5 SD cutoff基于PPMI高教育程度人群特点制定；PD轨迹异质性导致基线差异影响长期预后判断；PREDICT尚未经外部验证，包括不同人群和替代测量工具（如ESS以外的日间过度嗜睡评估工具）的验证。认知试验参与者历来不能代表更广泛人群，故在多种人群中验证尤为必要。

研究结论：当前研究结果代表了开发具有更广泛潜在适用性、聚焦潜在可治疗/可逆危险因素的PD认知衰退预测工具的初步尝试。目前尚无改善PD认知衰退的疾病修饰性药物治疗，但包括体力锻炼改善认知在内的非药物干预已获一定支持且相关研究正在进行。PD认知衰退并非不可避免，即使等待疾病修饰疗法上市期间亦应积极干预。PREDICT可能为个性化风险评估和风险降低提供机会。