综述：发作性睡病：免疫、神经环路与脑网络重构

《Frontiers in Immunology》：Narcolepsy: immunity, neural circuitry, and brain network reconfiguration

　　

摘要 引言：发作性睡病是一种以猝倒与日间过度嗜睡为特征的罕见睡眠障碍，其核心神经病理学标志为下丘脑分泌素（hypocretin, HCRT）神经元的特异性缺失。本综述系统阐述了神经免疫失调、HCRT神经元丢失及神经环路重塑在发作性睡病发病机制中的作用。 方法：研究人员检索了PubMed、Web of Science和Scopus数据库中1990年至2026年4月的文献，检索词包括narcolepsy、hypocretin/orexin、autoimmunity、HLA、T cell、neural circuit、brain network及functional connectivity。纳入标准为英文、同行评审且能提供机制学见解的文献，同时纳入检索文献中识别的关键参考文献。综述依据连接免疫失调、HCRT神经元丢失、睡眠-觉醒环路失衡及大尺度脑网络重构的概念框架进行组织。 结果：遗传易感性与环境触发因素共同促进免疫介导的攻击，导致外侧下丘脑HCRT神经元发生不可逆性缺失。这种破坏损害了睡眠-觉醒环路的稳态，扰乱了REM-off与REM-on神经元的平衡，进而引发脑网络重塑与功能失稳，临床表现为日间过度嗜睡、猝倒及认知损害。 讨论：本综述提供了一个整合免疫、神经环路及脑网络重构的发作性睡病病理生理学理论框架。阐明这些机制有助于识别潜在的诊断生物标志物与治疗靶点，尤其针对1型发作性睡病。

1 引言

发作性睡病是一种终身性、致残性的睡眠障碍，以日间过度嗜睡、猝倒、睡眠紊乱、幻觉及睡眠瘫痪为核心特征。下丘脑分泌素（亦称食欲素，orexins/hypocretins）是由下丘脑分泌的兴奋性神经肽，包含食欲素A（HCRT-1）与食欲素B（HCRT-2）两种亚型，负责调控睡眠与觉醒状态。根据《国际睡眠障碍分类第三版》（ICSD-3），发作性睡病分为1型（NT1）与2型（NT2）。NT1的特征为猝倒及HCRT缺乏，而NT2通常无猝倒表现，且一般无HCRT缺乏证据。该病全球患病率为0.02%至0.05%，存在显著的地域与种族异质性，日本报告的患病率最高，达每10万人160至180例。这种差异是否与人类白细胞抗原（HLA）-DQB1 * 06:02等位基因的分布有关尚存争议，因为日本普通人群的该等位基因携带率与其他族群相似，提示其高患病率可能涉及额外的遗传背景、环境触发因素或免疫调节因子，需大规模人群研究进一步阐明。尽管属于罕见病，但其病理进程涵盖外周免疫激活、选择性神经元丢失及脑网络的大尺度功能性重组。在遗传易感个体中，暴露于特定环境触发因素会导致T细胞介导的对HCRT神经元的自身免疫性破坏，进而引发全脑网络的功能性代偿重组，最终表现为日间过度嗜睡与猝倒等核心症状。本文将从免疫、神经环路及脑网络重塑三个维度系统解析其发病机制。

2 免疫损伤：发病的起始环节

免疫损伤是发作性睡病发病机制的根本起始事件，本质上是在遗传易感性背景下由环境因素触发的自身免疫病理过程，涉及多条免疫通路的协同作用。该过程根植于HLA相关的遗传易感性，机体在外界环境免疫刺激下启动免疫攻击序列，并通过体液免疫系统放大炎症效应，最终导致HCRT神经元的特异性、不可逆性缺失，直接诱发核心临床症状。

2.1 遗传易感性与HLA关联

发作性睡病与人类白细胞抗原（HLA）区域的强关联性为其免疫病理机制提供了关键遗传学证据。在北美洲高加索人群中，伴有猝倒的发作性睡病患者HLA-DQB1 * 06:02等位基因携带率高达95%，而无猝倒患者则低于40%。这一跨种族的特异性遗传标记直接指向HCRT神经元的特异性缺失，从遗传学角度证实自身免疫攻击是NT1的核心病理基础。该等位基因通常与HLA-DQA1 * 01:02形成DQ0602异二聚体，并与HLA-DRB1 * 15:01共同构成DRB1 * 15:01-DQA1 * 01:02-DQB1 * 06:02单体型，即NT1最强的遗传风险单元。除等位基因水平外，HLA-DQB1蛋白受体表位的特定氨基酸多态性也影响疾病易感性，其中DQB1 β链的Ser182和Thr185残基与风险增加相关，而Asn182则具有保护作用。此外，HLA-DQB1 * 03:01增加NT1风险，保护性等位基因包括DQB1 * 06:01、DQB1 * 05:01、DQB1 * 06:03及DQA1 * 01。鉴于无猝倒患者中该等位基因频率较低，其已不再用于临床诊断，但仍可用于预测个体睡眠模式，尤其是睡眠剥夺下的表现。免疫球蛋白与泼尼松干预后的临床改善也进一步支持免疫病理假说。

大多数NT1为散发性，但一级亲属患病风险较普通人群高10至40倍，且家族性病例常缺乏HLA-DQB1 * 06:02，提示存在其他遗传因素。早发与晚发患者的遗传风险谱存在差异，CCR1/CCR3与HLA-DQB1多态性更多见于早发患者。全基因组关联研究已识别出多个非HLA免疫相关基因，包括T细胞受体α位点、嘌呤能受体P2RY11、组织蛋白酶H及肿瘤坏死因子超家族成员4。CPT1B/CHKB基因被认为参与REM睡眠调节，但其相关性存在种族异质性。DNMT1基因突变则与一种罕见的伴耳聋及小脑共济失调的家族性发作性睡病相关，其他候选位点仍有待验证。

2.2 环境触发因素

流行病学证据表明环境暴露与NT1风险密切相关。2009年H1N1流感大流行及随后的疫苗接种后NT1发病率显著上升，提示感染或疫苗衍生的免疫刺激可能参与易感个体的疾病启动。小鼠鼻内给予H1N1病毒可诱导嗅球感染与炎症，导致HCRT神经元变性并产生类似NT1的睡眠障碍表型。值得注意的是，NT1发病高峰出现在春夏季，较冬季高出6倍，进一步支持季节性流感的触发作用。动物研究显示，青春期接种Pandemrix疫苗的小鼠在成年早期HCRT表达显著降低，提示疫苗暴露可能是HCRT系统的首次或后续打击之一，支持NT1的发生需要累积性免疫或环境损伤的假说。因此推测，Pandemrix疫苗接种与H1N1病毒感染的免疫反应可能通过分子模拟共同诱导NT1，即微生物抗原与HCRT神经元自身抗原的结构相似性破坏了免疫耐受，触发自身免疫反应。

在环境致病因素突破中枢神经系统免疫屏障的分子通路中，嗅觉通路发挥关键介导作用。Mori提出的假说认为，病原体、神经毒性金属离子及燃烧产物等有害环境因素可通过鼻黏膜进入嗅球，诱导局部持续性神经炎症，导致肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和干扰素-γ（IFN-γ）等促炎因子表达异常升高，进一步破坏血脑屏障结构完整性，促进循环中的自身反应性T细胞浸润至中枢神经系统，靶向攻击HCRT神经元。

2.3 T细胞介导的细胞免疫攻击

T细胞介导的细胞免疫反应是直接攻击HCRT神经元的效应机制。CD4⁺T细胞作为核心免疫调节细胞，通过抗原识别及与T细胞受体（TCR）的特异性相互作用被激活，释放大量促炎细胞因子，进而调节下游CD8⁺细胞毒性T细胞和B细胞等免疫效应细胞的增殖与功能活化，构成完整的细胞免疫攻击通路。流行病学证据提示甲型流感病毒（H1N1）pdm09的HA蛋白特定片段是潜在触发因素。分子模拟研究显示，HA来源表位与prepro-hypocretin蛋白（HCRT_NH2）羧基端存在氨基酸序列同源性，靶向这些表位的交叉反应性T细胞参与了自身免疫病理过程。近期研究在发作性睡病患者外周血及脑脊液中检测到靶向HCRT神经元的自身反应性T细胞，且下丘脑HCRT神经元的特异性缺失也支持针对这些细胞的自身免疫过程存在。比较分析还显示NT1患者外周血中CD4⁺记忆T细胞及调节性T细胞（Tregs）比例高于普通人群，反映了更为显著的T细胞激活状态。然而，由于CD4⁺T细胞本身缺乏细胞毒性且神经元不表达HLA II类分子，其不太可能直接损伤神经元。研究发现NT1患者来源的T细胞倾向于产生更多促炎细胞因子，特别是IL-2和TNF-α分泌水平显著升高，提示炎症反应参与疾病病理过程。高灵敏度T细胞受体库分析进一步揭示患者外周血中自身反应性CD4⁺T细胞比例显著增加，这些细胞可诱导局部炎症并损害血脑屏障完整性，从而增强CD8⁺T细胞的效应功能。在病理条件下，血脑屏障结构完整性破坏允许自身反应性CD4⁺T细胞浸润至中枢神经系统，触发局部异常免疫反应，导致外侧下丘脑区神经元损伤；同时，浸润的CD4⁺T细胞与活化的小胶质细胞促进多种细胞因子和趋化因子显著上调，且CD8⁺T细胞可能通过启动促凋亡信号通路进一步加速HCRT神经元死亡。动物模型进一步证实，HCRT神经元特异性CD8⁺T细胞可直接诱导神经元死亡。流感病毒肽激活后可迁移至中枢神经系统，虽然CD4⁺T细胞可迁移至神经元附近但不造成直接损伤，但其协同作用可增强CD8⁺T细胞的细胞毒效应。基于此，目前的分子模拟假说认为：在遗传易感个体暴露于H1N1流感抗原后，识别DQ0602流感肽的CD4⁺T细胞被激活并迁移入中枢神经系统，通过T细胞辅助作用激活CD8⁺T细胞，后者分化为细胞毒性T细胞，选择性杀伤HCRT神经元，最终导致NT1的经典临床表现。

2.4 体液免疫应答的作用

尽管多数研究倾向于支持体液免疫通路参与NT1，但目前仍缺乏针对自身抗原特异性自身抗体的确切证据。早期研究曾鉴定出抗Tribbles同源物2（TRIB2）自身抗体，TRIB2广泛表达于中枢神经系统乃至免疫细胞。将含TRIB2自身抗体的IgG注射至裸鼠侧脑室可诱导类发作性睡病表型，病理检查可见脑内HCRT神经元、神经元核蛋白及突触素丢失，提示TRIB2自身抗体不仅作用于HCRT神经元。然而，多项后续研究未在NT1患者中检测到靶向HCRT神经元或其前体片段的IgG。这些矛盾发现可能源于检测方法、患者选择或采样时疾病阶段的差异。关于抗HCRTR2抗体的研究结果亦存在争议：接种Pandemrix后的NT1患者中该抗体显著升高，且与流感病毒核蛋白存在交叉反应；但采用放射配体法检测时，仅5%的患者呈阳性，与对照组无显著差异。这些差异很可能源于研究方法学差异、疫苗接种后病例与散发例之间的患者异质性，以及自身抗体可能呈一过性而在横断面分析中被遗漏。其他如抗NEI/αMSH、DP1、NRXN1、GM3及POMT1等自身抗体也有报道，但阳性率低，且在健康对照及其他睡眠障碍患者中亦存在，缺乏疾病特异性。目前共识认为，NT1中的体液免疫应答并非直接介导HCRT神经元损伤，而是通过分子模拟诱导的抗原交叉反应性参与塑造局部炎症微环境，从而放大CD4⁺/CD8⁺T细胞介导的细胞免疫效应，与细胞免疫协同促进HCRT神经元丢失。流感病毒感染激活后，B细胞可分泌与HCRT神经元交叉反应的流感病毒特异性抗体。此外，患者还表现出抗GM3、抗NRXN1等非特异性抗体滴度升高，但这些抗体在健康个体中亦可检出，缺乏疾病特异性。在免疫应答过程中，H1N1流感抗原触发的初始免疫应答可诱导下丘脑组织局部炎症并损伤HCRT神经元，受损组织释放的自身肽被抗原呈递细胞捕获加工并提呈给CD4⁺T细胞，随后启动针对其他自身抗原的免疫应答。现有证据表明，NT1中的体液免疫应答并非通过特异性自身抗体直接损伤HCRT神经元，而是通过分子模拟诱导的抗原交叉反应性参与塑造局部炎症微环境，从而放大CD4⁺/CD8⁺T细胞介导的细胞免疫效应，与细胞免疫协同促进HCRT神经元丢失。值得注意的是，Pandemrix?疫苗诱导的体液免疫应答与自然H1N1感染诱导的在性质上存在差异，这为解释疫苗接种与疾病发生的关联提供了重要的免疫学基础。

尽管对NT1自身抗体的研究已持续多年并识别出20余种候选抗原，但尚未有任何自身抗体在多项独立研究中得到一致验证，能够特异性靶向并摧毁HCRT神经元。文献回顾表明，虽然在候选抗原识别与检测技术发展上有所进展，但采用金标准方法的研究均得出阴性结果，提示许多阳性发现可能归因于固相检测中的非特异性结合。方法学异质性是导致数据差异的主要因素，ELISA等固相检测易出现假阳性，而放射结合试验（RBA）被视为金标准。多数早期阳性抗体报告源自ELISA或细胞平台，但随后采用RBA及RBA联合蛋白芯片的研究未能重复这些发现。此外，患者特征差异（包括病程、疫苗接种史及诊断确认标准的不同）也进一步导致研究结果的不一致。目前尚缺乏在同一队列中从急性期到慢性期纵向监测抗体动态变化的研究，导致对疾病全程抗体水平演变的理解完全空白。

综上，现有证据不支持体液免疫通过特异性自身抗体直接损伤HCRT神经元这一模型。相反，体液应答可能通过分子模拟参与塑造炎症微环境，从而增强T细胞介导的细胞免疫。目前需解决三大研究缺口：在大型NT1队列中使用金标准检测筛选构象依赖性自身抗体以确定其真实流行率；纵向同步评估体液与细胞免疫以确立其时间关系；在被动转移动物模型中直接验证自身抗体的致病性。相比之下，关于NT2体液免疫的研究极为有限，现有证据未发现一致的自身抗体异常，提示NT2的免疫病理机制可能与NT1存在根本差异，或涉及其他尚未阐明的免疫通路。上述免疫损伤最终导致HCRT神经元丢失，从而引发睡眠-觉醒环路的系统性失衡。

3 睡眠-觉醒环路失衡与发作性睡病

HCRT神经元的特异性丢失是免疫损伤引发睡眠-觉醒环路失衡的关键环节。HCRT神经元通过广泛投射至脑干和前脑的促觉醒核团，维持觉醒稳定性与REM睡眠的边界控制。该神经元群丢失后，睡眠-觉醒环路发生系统性失衡，表现为觉醒维持障碍、REM睡眠边界控制丧失及相关脑结构与功能的重塑。

3.1 HCRT神经元的活动与神经递质释放模式

HCRT神经元的特异性丢失是NT1的核心病理特征。脑脊液（CSF）HCRT-1水平是诊断NT1的重要生物标志物，其诊断阈值设定为低于110 pg/mL，已获临床验证。值得注意的是，HCRT-1水平降低并非NT1的绝对特异性标志，Guillain-Barré综合征、下丘脑病变及强直性肌营养不良等疾病也可出现类似改变。

尽管早期研究认为HCRT主要参与摄食调节，但后续研究揭示了其在睡眠-觉醒节律调控中的关键作用，并且HCRT是连接睡眠、食欲及神经内分泌功能的功能性介质。

HCRT神经元通常在觉醒期间表现出较高活性。HCRT释放峰值出现在觉醒期，特别是在睡眠向觉醒转换阶段；而在睡眠及入睡期释放水平最低。下丘脑这群神经元广泛投射至胆碱能和单胺能核团，后者再投射至大脑皮层，共同参与觉醒维持。这些神经元广泛支配单胺能核团，包括去甲肾上腺能蓝斑（LC）、组胺能结节乳头体核、5-羟色胺能中缝核及多巴胺能腹侧被盖区（VTA）。

3.2 睡眠-觉醒神经环路失衡

HCRT神经元与睡眠-觉醒环路密切相关。其纤维投射至蓝斑（LC）的去甲肾上腺能神经元、中缝背核（DR）的5-羟色胺能神经元、结节乳头体核（TMN）的组胺能神经元、基底前脑（BF）及脑桥的胆碱能神经元，并形成至丘脑室旁核（PVT）、中脑腹侧被盖区（VTA）及前额叶皮层的纤维联系，共同促进觉醒。光遗传学实验进一步证实，激活HCRT神经元促进睡眠向觉醒转换，抑制其活性则显著增加慢波睡眠，表明这些细胞在觉醒维持中起关键作用。HCRT信号丢失破坏了促觉醒系统的稳定性与活性，导致难以维持觉醒，这是日间过度嗜睡与睡眠发作的关键机制。

HCRT信号丢失还导致去甲肾上腺素与5-羟色胺水平下降，不足以激活REM-off神经元，进而导致REM-on神经元去抑制及亚背核（SubL）激活，最终引起脊髓运动神经元功能障碍与骨骼肌张力下降，表现为猝倒。在缺乏HCRT信号的情况下，黑色素浓缩激素（MCH）神经元去抑制并被激活，增强了REM睡眠倾向，而促觉醒核团的输入不足导致睡眠-觉醒状态碎片化。

觉醒期睡眠相关性肌张力消失。猝倒的机制还涉及HCRT对腹外侧导水管周围灰质（vlPAG）兴奋性调节的丧失，使得来自杏仁核和内侧前额叶皮层的情绪信号异常激活从背外侧被盖核（LDT）至腹内侧髓质（VMM）的抑制通路，从而灭活脊髓运动神经元。此外，LC去甲肾上腺能神经元的去抑制导致觉醒期异常启动REM睡眠相关性肌张力消失。值得注意的是，猝倒发作脑电图表现为θ活动爆发，提示猝倒可能代表一种独立于REM睡眠的独特病理状态。此外，HCRT神经元的不均一投射、局部下丘脑微环路紊乱及胶质细胞功能失调进一步加剧了环路失衡，共同介导发作性睡病的病理进展。

3.3 睡眠-觉醒环路的结构性脑改变

早期基于体素的形态测量学荟萃分析显示，与健康对照相比，发作性睡病患者存在广泛且一致的灰质体积减少，主要涉及双侧下丘脑、丘脑、伏隔核、前扣带回及额颞皮层区域。这些结构性改变不仅证实了HCRT神经元丢失的核心病理特征，也提示涉及情绪处理与认知功能的额叶边缘环路广泛受累。弥散张量成像研究显示，发作性睡病患者下丘脑、丘脑及脑干区域的部分各向异性降低，且近期研究也在NT2中观察到白质微结构改变，提示白质完整性受损可能具有更广泛的病理意义。功能成像研究揭示了下丘脑-丘脑-皮层通路的功能连接中断，特别是参与觉醒维持与REM睡眠调节的脑区之间。质子磁共振波谱（1H MRS）研究识别出NT1患者脑桥区域代谢物谱的特异性改变，且与疾病严重程度及脑脊液HCRT-1水平密切相关。这些发现提示发作性睡病并非单纯的局灶性下丘脑疾病，而是涉及广泛脑区的全身性疾病。

海马体积缩小具有区域特异性，主要局限于前部及CA1区。值得注意的是，既往研究未对发作性睡病患者与健康对照的海马亚区体积进行比较。海马前部的特异性萎缩可能与发作性睡病患者的认知损害相关，且其体积与病程呈负相关。尽管发作性睡病的临床病程相对稳定，但海马前部体积的进行性缩小可能反映了疾病进展过程中持续的睡眠结构破坏及相关的神经可塑性改变。

4 脑网络重塑与功能失稳

睡眠-觉醒周期的稳态调节依赖于脑干、下丘脑与大脑皮层间多个神经环路的协调互动。当核心调节网络发生神经退行性变、神经递质失衡或功能连接异常时，会触发脑网络重塑，表现为觉醒网络功能失稳、REM睡眠调节网络边界控制丧失、下丘脑-丘脑-皮层通路中继中断，以及情绪与认知网络失调，最终导致睡眠-觉醒障碍的典型临床表型。

4.1 觉醒网络的功能失稳

觉醒网络的重构是其功能失稳的主要病理基础。作为觉醒网络的关键节点，HCRT神经元密集投射至所有促觉醒核团。其变性导致觉醒网络向单胺能与胆碱能觉醒系统提供的兴奋性输入显著丢失，直接破坏了腹外侧视前区与觉醒核团之间的拮抗性睡眠-觉醒切换机制，并严重损害了网络维持皮层觉醒水平与警觉的能力。此外，它还引发了觉醒网络与皮层功能网络之间的功能异常，表现为觉醒期间默认模式网络（DMN）过度激活，以及额顶控制网络（FPN）与DMN之间的功能连接显著降低。这种从脑干-下丘脑调节环路到高阶皮层功能网络的重塑，最终导致觉醒网络功能失稳的特征性表现，即日间过度嗜睡、睡眠发作及持续性注意力缺陷。

4.2 REM睡眠调节网络边界控制的丧失

REM睡眠调节网络由包含LC、DR及vlPAG的REM-off区和包含LDT、脚桥被盖核（PPT）及SubL的REM-on区组成，两区通过相互抑制形成翻转开关，共同调节REM睡眠的启动与终止。在缺乏HCRT信号的情况下，REM-off区的兴奋性输入减少，导致REM-on区去抑制。去甲肾上腺素与5-羟色胺水平下降不足以激活REM-off神经元，使得REM睡眠相关性肌张力消失异常侵入觉醒期。VMM等区域的GABA能及甘氨酸能抑制通路变性导致亚蓝斑核（SubC）介导的运动抑制信号失效，造成对骨骼肌张力消失的网络调节受损，表现为REM睡眠期间异常梦境相关运动行为。单胺能对胆碱能环路的抑制减弱，加之HCRT神经元丢失后觉醒网络调节的丧失，导致vlPAG无法对SubC施加负约束，REM睡眠调节网络与觉醒网络之间的边界被破坏。网络内的异常激活信号穿透觉醒状态，表现为猝倒等临床症状。猝倒是REM睡眠特征异常侵入觉醒的表现。这种由网络重塑诱导的REM睡眠调节网络与觉醒网络边界丧失，是REM睡眠行为障碍与发作性睡病等疾病的核心病理特征。此外，杏仁核和内侧前额叶皮层的情绪信号通过脑干抑制通路异常激活脊髓运动神经元抑制，解释了为何猝倒常由情绪刺激触发。REM睡眠调节网络边界控制的丧失不仅表现为猝倒，还包括睡眠瘫痪与睡前幻觉，这些症状共同反映了REM睡眠成分在觉醒-睡眠边界处的异常持续。

4.3 下丘脑-丘脑-皮层通路的中继中断

下丘脑-丘脑-皮层（HTC）通路负责将睡眠-觉醒信号传递至大脑皮层，该通路的功能失稳在发作性睡病脑网络重塑中扮演关键角色。NT1患者下丘脑HCRT神经元严重且选择性地丢失，这些神经元广泛投射至丘脑核团及上游调节区，通过释放HCRT及共递质谷氨酸为丘脑提供稳定的兴奋性驱动。HCRT缺乏导致丘脑兴奋性输入显著减少，并破坏HCRT对组胺能与单胺能系统的调节作用，进一步损害上游驱动。作为HTC通路的关键中继枢纽