《Frontiers in Cognition》：A standardized non-linear approach to studying menstrual cycle effects on brain and behavior
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月经周期是影响大脑与认知的重要生物学事件，全球半数人口会经历这一过程。为全面理解人类认知，有必要在认知科学研究中有效整合并表征月经周期效应。然而，现有月经周期分析方法存在数据分辨率低的问题，难以捕捉周期内高度可变、非线性的结果变量变化。研究人员提出了一种经过验
月经周期是影响大脑与认知的重要生物学事件，全球半数人口会经历这一过程。为全面理解人类认知，有必要在认知科学研究中有效整合并表征月经周期效应。然而，现有月经周期分析方法存在数据分辨率低的问题，难以捕捉周期内高度可变、非线性的结果变量变化。研究人员提出了一种经过验证的标准化方法以解决上述问题，并利用激素、行为及神经影像数据展示了其应用价值，同时提供了开源工具包以促进该方法的使用。全球半数人口在一生中会经历月经周期。这些复杂的生物学事件对生殖系统之外的生理功能具有显著影响，包括大脑结构与功能的广泛改变，以及认知功能的重要变化（Bernal与Paolieri, 2022; Dubol等, 2021）。静息态功能连接（resting state connectivity）（Avila-Varela等, 2024; Mueller等, 2021; Pritschet等, 2020; Taylor等, 2020）和任务态脑激活（task-based activation）（Bayer等, 2018; Dubol等, 2021; Pletzer等, 2019）均随月经周期中卵巢激素变化而改变。海马（hippocampus）结构（Barth等, 2016; Lisofsky等, 2015; Protopopescu等, 2008; Zsido等, 2023）与功能（Bayer等, 2018; Pletzer等, 2019; Hidalgo-Lopez等, 2020）的变化尤为充分，与之相关的认知过程如模式分离（pattern separation）（Perovi?等, 2026, 2023; Perovi?与Mack, 2025）和视空间能力（Brown等, 2023; Hausmann等, 2000; Peragine等, 2020）也存在周期相关变异。此外，月经周期对执行功能（executive function）的调节作用在行为水平（Gravelsins等, 2021; Jacobs与D'Esposito, 2011; Louis等, 2023）和神经水平（Jacobs与D'Esposito, 2011）均得到证实。因此，深入理解和表征月经周期效应对于建立完整的人类认知理论至关重要，但这一关键生理过程在认知神经科学研究中仍未得到足够重视。近三十年来发表的50,000篇磁共振成像论文中，考虑月经周期效应的不足0.5%（Jacobs, 2023a）。研究方法上的挑战是阻碍月经周期变量被更广泛纳入认知研究的主要障碍之一。事实上，周期测量与分析的不一致性被认为是月经周期的认知行为研究中出现混合结果的关键因素（Bernal与Paolieri, 2022）。研究人员首先总结了该领域的典型方法及其常见缺陷，随后提出了一种数据驱动的、广泛适用的标准化非线性方法，该方法具有更高的数据分辨率，能够详细表征月经周期中的认知与神经影像数据。
## 研究背景与问题
月经周期对大脑结构和功能具有广泛影响，是认知神经科学研究中不可忽视的重要生理变量。然而，这一领域长期存在方法学挑战：传统的周期相分组分析方法将连续的月经周期划分为离散阶段进行比较，无法捕捉激素水平的非线性动态变化；个体间周期长度差异大、峰值谷值出现时间变异高，使得基于预期相位招募受试者变得困难；此外，相分组方法降低了统计效力，无法捕捉相位内的真实生物学变异。尽管重复测量纵向设计被视为该领域的金标准，但受成本和-time约束难以普遍实施。这些局限性严重阻碍了月经周期效应在认知科学中的系统研究。
## 研究方法概述
研究人员开发了"cyclepoint"标准化连续变量方法，将月经周期视为具有非线性特性的 scaled 连续变量，通过当前周期天数除以周期总长度计算标准化周期位点，范围从0（周期首日）到1（周期末日）。核心统计工具为广义可加模型（generalized additive model, GAM），采用循环立方样条基函数（cyclic cubic spline basis function）对cyclepoint预测变量进行平滑处理，并纳入受试者随机截距。该方法所需关键信息仅两项：受试者当前周期天数和周期总长度，鼓励通过经期追踪应用或日历确认准确性，并建议收集激素测量（包括排卵确认）以优化模型。研究样本来源包括：公开大型激素数据集（N=310，其中275人有重复测量）、密集采样个体数据集（Taylor等, 2020）、在线平台招募的行为研究样本，以及41名完成MRI扫描的受试者（3.0T Siemens Prisma扫描仪）。
## 研究结果
**基础生理学验证**：利用多来源激素数据验证cyclepoint追踪周期内激素变化的能力。分析显示，cyclepoint对雌二醇（estradiol）[有效自由度（effective degrees of freedom, EDF）=5.33, F(8)=38.48, p<0.001]和孕酮（progesterone）[EDF=5.64, F(8)=96.45, p<0.001]均具有显著非线性效应，且能准确匹配激素自然波动模式。在密集采样个体数据中的验证进一步证实其对雌二醇、促卵泡激素（follicle-stimulating hormone, FSH）、促黄体生成素（luteinizing hormone, LH）和孕酮的高分辨率追踪能力。
**行为数据应用**：基于先前发表研究（Perovi?等, 2023），cyclepoint在困难任务项目上显示出显著非线性效应（EDF=2.93, F(8)=85.17, p<0.001），97.7%的Bootstrap重抽样估计显示EDF>1。与传统线性混合模型相比，GAM拟合更优（AIC：?242.6 vs. ?224.6）。结果揭示：困难任务表现在假定早卵泡期选择性升高，晚卵泡期达峰，随后下降并在假定黄体期保持稳定。与传统三相分组分析相比，cyclepoint能捕捉相位内的细微变化，揭示了"早期卵泡期并非简单表现更低，而是稳步上升至中期峰值"的精细模式。
**神经影像数据应用**：结构磁共振成像（structural MRI）分析采用公开深度表型数据集（Pritschet等, 2020, 2024），通过海马亚区自动分割软件（Automated Segmentation of Hippocampal Subfields, ASHS）分析内侧颞叶区域。结果显示cyclepoint对CA1（cornu ammonis 1）[EDF=1.977, F(8)=0.98, p=0.019]、内嗅皮层（entorhinal cortex）[EDF=2.33, p=0.002]、海马旁回（parahippocampal cortex）[EDF=1.73, p=0.05]和嗅周皮层（perirhinal cortex）[EDF=2.76, p=0.002]体积具有非线性效应，扩展了原始数据中仅显示低-高孕酮相位组间差异的发现。功能磁共振成像（functional MRI）分析中，研究人员首次将cyclepoint应用于体素水平的探索性全脑分析，发现顶叶上部与躯体感觉皮层存在显著非线性周期相关激活簇[峰值MNI坐标(?44.05, ?37.75, 59.2)；EDF=2.46, F(8)=1.7, p=0.005]，这是认知神经科学领域中首次将此类体素水平非线性分析应用于BOLD（blood oxygen level-dependent）数据。
**cyclepoint缩放调整**：针对周期长度变异问题，研究人员提供了调整版cyclepoint计算方法。通过固定黄体期为14天或经确认的排卵日，让卵泡期吸收周期长度变异，计算调整后的标准化位点。应用于行为数据集时，调整版cyclepoint表现与标准版类似（AIC=?237.6），对困难项目仍有显著效应[EDF=2.56, F(8)=68.84, p<0.001]。
## 讨论与结论
月经周期对认知和大脑具有重大影响，但认知与脑科学研究很少将其作为预测变量。研究人员提出的cyclepoint方法通过将周期视为连续、非线性变量，有效解决了传统方法的局限。生理学验证表明，该方法无需周期相划分即可捕捉激素动态变化，且与已有研究中连续方法减少激素测量变异的发现一致。在行为层面，cyclepoint能捕捉传统分析中因相分组而被掩盖的相位内细微变异，有效区分相关结果测量。在神经影像层面，该方法为结构变化提供连续追踪，并首次实现体素水平非线性周期效应的探索性全脑映射，这对样本量有限、统计效力宝贵的神经成像研究尤为重要。
研究人员指出，cyclepoint方法特别适用于研究富含卵巢激素受体、对激素变化敏感的脑区功能，如海马与前额叶皮层。尽管当前验证基于MRI数据，但该技术也可能适用于脑磁图（magnetoencephalography, MEG）等其他神经影像模态，以及需要进一步验证的临床人群。该方法适用于横断与纵向数据，能增加探索性研究的统计效力和敏感性，最大化金标准重复测量设计的数据分辨率。但研究人员同时提醒，横断面探索性工作需谨慎解释，因其不支持个体内变异的推断。cyclepoint虽不能替代基于激素的分析，但能揭示非线性周期变异窗口，推动更有针对性的激素分析，改进传统相位方法隐含"相内内分泌状态相对同质"的假设。总体而言，cyclepoint为月经周期数据分析提供了实用、可重复的框架，使标准化检验月经周期作为大脑与行为有意义变异源成为可能，有助于促进跨实验室协作、简化数据协调流程，推动认知科学领域全面整合这一影响全球半数人口的关键生物学变量。
