《Frontiers in Aging Neuroscience》：Exercise and neural circuit stability in early Alzheimer’s disease: evidence across memory, executive, cholinergic, and circadian systems
编辑推荐：
早期阿尔茨海默病（AD）正日益被认为是一个神经环路功能障碍伴随分子病理改变及局部神经元损伤出现的疾病阶段。尽管体力活动已被证实可减缓认知衰退并带来有益的认知与神经结局，但大多数机制解释主要聚焦于分子或细胞通路，较少从环路层面进行阐释。本叙述性综述整合了AD中早
早期阿尔茨海默病（AD）正日益被认为是一个神经环路功能障碍伴随分子病理改变及局部神经元损伤出现的疾病阶段。尽管体力活动已被证实可减缓认知衰退并带来有益的认知与神经结局，但大多数机制解释主要聚焦于分子或细胞通路，较少从环路层面进行阐释。本叙述性综述整合了AD中早期易损且与运动应答的认知或行为域相关的四个神经系统证据：内嗅皮层-齿状回（EC–DG）环路、腹侧海马-内侧前额叶皮层（vHPC–mPFC）通路、内侧隔核/垂直对角带-海马（MS/VDB–hippocampal）胆碱能环路，以及视交叉上核-室旁核（SCN–PVN）昼夜节律轴。在这些系统中，现有证据尚不一致。直接的环路水平研究结果（包括电生理和功能连接测量）显示特定域的环路破坏，而许多运动相关效应则是从分子、结构、神经化学、行为或临床替代指标中间接推断得出。研究人员因此提出一个多环路框架，其中运动可能通过汇聚但环路特异性的途径改善AD相关的认知和行为功能障碍：EC–DG兴奋性调节与可塑性、vHPC–mPFC通信底物、MS/VDB–海马胆碱能调制以及SCN–PVN昼夜-神经内分泌时序调控。该框架明确了早期AD中与运动相关的环路调节的证据边界，并将直接环路水平测量确定为未来转化研究的优先方向。
1 引言
阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆神经退行性疾病，也是全球重大公共卫生挑战。临床上，AD以记忆、执行功能及行为的进行性损害为特征，最终削弱患者的独立生活能力与生活质量。尽管AD生物学研究已阐明主要致病过程，但目前仍缺乏能够阻止或逆转疾病进展的有效治疗。因此，需要在环路功能障碍广泛化之前深入理解早期疾病机制，以指导干预措施。传统AD研究框架强调β-淀粉样蛋白沉积和tau蛋白异常聚集的分子视角，这一视角显著推动了生物标志物和治疗研究的发展。然而，仅凭分子病理无法全面解释AD的早期认知损害或临床症状异质性。这些现象促使研究人员将神经环路功能障碍作为理解AD发生与进展的重要框架。人类影像学、动物模型及特定电生理实验证据表明，多个长程与调节系统在AD早期即可受累，但其证据的直接程度因环路类型与测量方式而异，包括皮质-海马、海马-前额叶、神经调节及昼夜节律网络。在某些系统中，环路损害得到振荡活动、同步性及区域间耦合的直接测量支持；而在另一些系统中，则主要通过分子、结构或行为结果间接推断。这些证据支持一种模型：在早期AD中，通信受损、节律协调性减弱及可塑性许可状态下降共同导致认知系统韧性降低。
运动作为一种非药物干预，其对认知、神经可塑性和脑网络功能的益处日益受到认可。流行病学研究与临床试验表明，规律的体力活动可降低AD风险或减缓认知衰退，动物研究则更直接地支持运动对学习、可塑性、炎症、淀粉样蛋白负荷及神经营养信号的影响。人类神经影像研究进一步提示，体力活动可调节老年人群（伴或不伴认知障碍）的功能脑网络连接，但既往研究多从分子与细胞机制（如减少淀粉样负荷、减轻炎症、增强神经营养支持）来解释这些益处。虽然这些机制重要，却不能完全解释运动带来的广泛的系统级认知与行为变化。近期AD模型研究开始探索运动敏感的环路机制，例如内侧隔核胆碱能通路，但这些发现多为环路特异性，尚未形成统一的运动相关网络调节解释框架。因此，当前证据在不同环路系统中呈碎片化分布，缺乏针对早期AD运动相关环路效应的综合框架。需要认识到，运动不应仅被视为增强神经活动的手段，现有证据支持一种情境依赖模型：体力活动影响网络兴奋性、突触可塑性、神经调节张力及节律组织。在早期AD中，许多环路的大体解剖结构相对保留，但功能稳定性已经受损。在此情况下，运动可能影响疾病相关的分子、结构、行为及网络级过程。核心问题不在于运动是否靶向单一环路，而在于运动敏感的机制如何在AD易损环路中表现。本综述选取四个互补的神经调节层面的易损系统：记忆相关的皮质输入门控、海马-前额叶整合、海马可塑性的胆碱能调节，以及昼夜-神经内分泌时序调控。这些系统被选定的原因是它们在AD早期即表现出易损性，对应体力活动可影响的认知或行为域，并可联系至兴奋性调节、突触可塑性、神经调节张力及节律组织等运动敏感机制。
1.1 综述范围与检索策略
本文为叙述性综述。“早期AD”在操作上指AD连续体中已存在AD相关分子病理与环路功能障碍，但尚未出现广泛神经元丧失和中重度痴呆的阶段。在人类研究中，这包括相关时的临床前生物标志物阳性AD、前驱期AD或遗忘型轻度认知障碍及轻度AD痴呆；在动物研究中，指模型特异性的症状前或早期症状阶段，包括广泛神经变性或严重行为损害前的无斑块或早期斑块阶段。为界定综述范围，研究人员在PubMed、Web of Science、Google Scholar及相关文献参考文献中进行结构化文献检索，检索词组合涵盖AD及其早期阶段、运动或体力活动，以及环路特异性概念。优先纳入涉及人类、动物模型及机制研究的同行评议文献，重点关注四个选定系统的环路易损性、运动相关神经效应或相关转化生物标志物，包括直接环路水平证据、电生理或影像数据，以及与综述框架相关的间接分子、结构、神经化学、行为或临床替代指标证据。
2 早期阿尔茨海默病的神经环路功能易损性
2.1 EC–DG环路中的皮质输入门控紊乱
EC–DG环路是AD中最早且最易受损的长程通路之一。内嗅皮层II层兴奋性神经元通过穿通通路向齿状回颗粒细胞提供主要兴奋性输入，这是皮质-海马信息传递的关键解剖基础。神经病理和解剖研究一致显示，该环路在早期AD中即出现选择性易损性，EC II层神经元及穿通通路的结构性退变早于广泛海马变性。重要的是，EC–DG功能障碍不仅是皮质输入减少，而是上游去传入与下游DG局部网络状态失衡的结合。EC II层兴奋性神经元极易受AD病理影响，其退变伴随穿通通路破坏及可在体内检测到的白质微结构异常。DG外分子层突触密度下降及突触蛋白表达减少与认知损害相关。结合下文所述的DG过度兴奋的电生理证据，这些结构和突触发现支持一种环路水平模型：EC–DG输入门控在早期AD中即易受损，并促成记忆功能障碍。持续减弱的皮质输入可使DG处于长期去传入状态，伴随环路不稳定与代偿性重塑。DG并非单纯低活动，而是经历病理性重组，包括内在兴奋性增加、突触整合改变及异常放电模式，使得输入处理准确性下降而输出兴奋增强。AD模型中，EC II层放电紊乱、抑制控制减弱、苔藓细胞活性增加及中间神经元募集不足共同破坏EC–DG轴的兴奋-抑制平衡。这种状态使DG更易出现类似低阈值癫痫样的高同步高频活动，可能损害模式分离并降低新记忆编码的准确性。突触、分子及神经调节紊乱可进一步放大这种不稳定性。Aβ和tau病理可损害AD相关海马回路中的谷氨酸能传递和突触整合，为EC–DG输入处理恶化提供分子和突触机制。此外，源于局部中间神经元网络和内侧隔核的GABA能和胆碱能调节作用在AD中逐步受损，这可能削弱DG的节律控制并降低突触可塑性的许可性。因此，分子和神经化学变化被整合到EC–DG环路模型中，通过塑造皮质输入的时机、增益和可塑性发挥作用。综上，当前证据表明，早期AD的EC–DG功能障碍由EC II层神经元至DG通路的结构性去传入，以及DG局部网络内的代偿性过度兴奋构成。这种病理状态结合了受损的输入门控和不稳定的输出动态，为早期记忆损害提供了环路水平的解释框架，并将EC–DG兴奋性平衡确立为潜在干预靶点。结构、分子和神经化学标记应被解释为帮助说明环路表型的机制基质，而放电模式、振荡、长时程增强（LTP）及连接测量则定义了模型中更直接的环路水平成分。
2.2 vHPC–mPFC通路中的长程功能耦合受损
在vHPC–mPFC通路中，腹侧海马CA1锥体神经元通过谷氨酸能长程连接单突触投射至内侧前额叶皮层（mPFC），其轴突主要终止于前扣带回皮层及其他边缘皮质区的第二、三和五层。该通路在整合海马记忆表征与前额叶执行控制、策略选择和目标导向行为过程中发挥核心作用。生理条件下，海马与前额叶之间的通信由时间结构化的振荡相互作用协调，尤其是θ节律相关耦合，促进信息传递、记忆引导行为和适应性决策。近期动物模型证据表明，AD中海马-前额叶网络的功能耦合受损，将海马-前额叶功能连接改变与执行功能障碍联系起来。同时，AD模型的电生理研究显示，内嗅-海马回路中的锐波涟漪（SWR）协调受损，包括内侧内嗅皮层与CA1之间的协调中断。由于SWR为海马重放和记忆巩固提供时间窗口，这些发现与海马输出时序受损的观点一致。功能连接与振荡研究的证据共同支持海马-前额叶功能障碍的环路水平解释，同时也表明不同研究关注了该系统中不同的节点和时间尺度。vHPC–mPFC通路表现出突触易损性，尤其是腹侧海马CA1至mPFC的投射。Aβ和tau病理可破坏突触前神经递质释放与突触后反应，为海马-前额叶回路中传递和可塑性的受损提供分子和突触证据。非AD环路操作范式实验进一步揭示了功能组织的海马-前额叶集合及对mPFC相关行为的因果性海马影响，这些突触与分子发现虽不能直接证明海马-前额叶解耦，但为AD病理可能削弱海马对前额叶网络输入提供了环路相关背景。该通路破坏还叠加了局部mPFC抑制和神经调节缺陷。AD相关的PV+和SST+中间神经元功能障碍可能削弱兴奋性输入的时间控制并加剧局部兴奋-抑制失衡。去甲肾上腺素能和多巴胺能输入的退化可能进一步降低mPFC对海马信号的状态依赖性调节，限制不同行为需求下的环路灵活性。综上，AD相关海马-前额叶损害的特征是功能连接与神经动力学改变、突触传递减弱以及抑制与神经调节调控缺陷。这种长程环路解耦可能限制记忆相关信息向执行网络的传递，导致执行功能、决策灵活性和情境适应能力受损。
2.3 MS/VDB–海马胆碱能环路的调节控制退化
内侧隔核（MS）和垂直对角带（VDB）的胆碱能神经元是海马的主要神经调节来源之一。通过ChAT+胆碱能投射，该系统通过调节θ和γ振荡、促进突触可塑性、支持注意力和促进记忆编码影响多个海马亚区。正常情况下，MS/VDB–海马胆碱能环路有助于维持海马处于可塑性许可状态。人类研究与动物模型证据表明，该胆碱能系统在早期AD中即出现明确的功能损害。脑组织分析和实验研究显示，ChAT+神经元减少、投射至海马的胆碱能神经纤维丢失以及乙酰胆碱（ACh）水平逐步下降。由于这种损害可发生在海马和皮层主要神经元丧失之前，胆碱能功能障碍应被视为早期网络异常的重要促成因素，而非仅是神经元损伤的继发后果。胆碱能输入丧失会损害海马活动的稳定性和时间控制。AD模型中常观察到θ强度、γ功率及区域间节律同步性下降，这种振荡损害可削弱时间整合能力并影响记忆编码与时间顺序处理。相反，光遗传学增强内侧隔核对海马的胆碱能输入可部分恢复θ–γ耦合并改善突触可塑性。胆碱能信号传导在AD中进一步因受体水平反应性受损而减弱。M1毒蕈碱受体（M1 mAChR）和α7烟碱乙酰胆碱受体（α7 nAChR）的功能缺陷已被报道，这可能会增加LTP诱导阈值，降低神经元对传入输入的反应性，并限制学习相关的突触可塑性。退化也影响非胆碱能的内侧隔核神经元，包括参与海马节律生成和时间控制的GABA能PV+细胞，从而进一步削弱海马网络的振荡调节。总体而言，MS/VDB–海马环路在AD中表现出显著的功能下降，特征为胆碱能神经元退化、神经递质可用性降低、受体反应性受损以及海马活动节律控制紊乱。在环路水平上，这种模式导致突触可塑性下降、海马记忆编码受损及时间协调破坏，而这些对于学习和记忆至关重要。在早期AD中，胆碱能功能障碍不仅仅是神经递质水平下降，更是对于海马依赖型认知至关重要的环路水平调节与节律协调的丧失。
2.4 SCN–PVN环路的昼夜网络失调
视交叉上核（SCN）是哺乳动物的主要昼夜节律起搏器，负责协调昼夜节律并将时间线索传递给视前区（POA）及其他下丘脑区域，调节褪黑素和皮质醇等激素节律。通过这些信号通路，SCN在睡眠-觉醒周期、能量代谢及内分泌稳态维持中发挥关键作用。临床研究一致显示，AD患者存在睡眠-觉醒周期紊乱、日常活动节律减弱及时相漂移，这种模式即使在疾病早期也与SCN及其输出通路的功能障碍相符。这些临床观察不仅应视为睡眠质量症状，还应视为中枢时钟输出和昼夜节律组织紊乱的间接证据。现有证据表明，AD中SCN网络经历协调的结构与功能退化。人类尸检与动物模型研究均报告SCN体积缩小、时钟神经元数量减少及精氨酸加压素（AVP）阳性神经元显著丢失。胶质细胞比例增加进一步提示神经变性与局部炎症反应可能共同作用。这些结构与细胞变化为时钟神经元间耦合减弱及节律输出幅度与稳定性下降提供了解剖基础。AD模型中SCN神经元间的昼夜放电差异显著减弱，节律活动趋于平坦和不稳定。这种电生理证据支持AD病理可削弱SCN向下游靶区（包括PVN）输出所需的时间编码。与之相符的是，临床研究显示AD患者褪黑素和皮质醇的昼夜振幅降低，节律平坦化与睡眠片段化、时相漂移及代谢紊乱密切相关。这些内分泌节律紊乱不仅是睡眠障碍的表现，也可能破坏脑功能稳态。GABA能信号在SCN中占主导，对SCN神经元间的相位协调和维持网络同步至关重要。AD相关的GABA能信号紊乱可能降低SCN内部群体节律协调的精确性并损害昼夜输出。褪黑素介导的反馈调节也可能受影响：MT1受体在大鼠SCN中表现出昼夜时间依赖性定位，而Aβ可损害实验系统中的褪黑素合成及受体信号传导。AVP阳性神经元的亚型易损性可能进一步损害昼夜计时与相位稳定性。总体而言，AD中的SCN–PVN环路表现出多层次损害，包括时钟神经元选择性丢失、节律放电减弱及神经内分泌输出失同步。该系统的破坏不仅导致睡眠-觉醒异常，还可能通过持续的昼夜节律失衡加剧神经炎症、代谢应激和神经变性。因此，AD中的昼夜节律功能障碍不应仅被视作行为或内分泌症状，而应视为可能反过来加速认知衰退与疾病进展的环路水平不稳定性。在转化研究中，SCN–PVN轴在活体患者中仍难以直接评估。人类SCN受累的证据主要来自尸检解剖、有限的神经影像方法、休息-活动记录、褪黑素或皮质醇谱、体温及其他替代测量。这些工具对昼夜表型分析有价值，且行动记录仪衍生的节律碎片化程度已与轻中度AD的认知衰退相关联。然而，它们并不能像啮齿类电生理、靶向记录或环路操作那样精确地将功能障碍定位于SCN–PVN通路。因此，对昼夜节律紊乱的临床解释应区分可观察到的节律不稳定性与SCN–PVN环路衰竭的直接测量。
3 早期阿尔茨海默病中运动对神经环路状态的调节
本部分回顾的运动研究涵盖控制跑台训练、自愿转轮跑步、步行、太极、定时运动及有氧与抗阻结合的范式，反映了AD相关脑结局的动物与人类研究中运动方案的多样性。虽然这些干预在强度、持续时间、频率、时机及实验控制方面存在差异，但它们都体现了一个共同原则：反复的体力活动可激活适应性生物学通路，并以不同方式表现在AD易损环路中。这些过程包括兴奋性调节、突触可塑性、神经营养支持、胆碱能调节、血管与代谢增强以及行为或内分泌节律的稳定。随后各节探讨这种共享的运动应答生物学如何在EC–DG、vHPC–mPFC、MS/VDB–海马和SCN–PVN环路中体现。
3.1 运动对EC–DG兴奋性平衡与齿状回可塑性的调节
在早期AD中，连接内嗅皮层II层神经元与DG的穿通通路常表现为去抑制-过度兴奋模式，即皮质输入减弱而DG兴奋性过度增强。在此背景下，运动相关益处最好被解释为对EC–DG轴兴奋性平衡和可塑性相关过程的环路调节，而非单纯增加神经活动。在上游皮质驱动层面，长期中等强度有氧跑台运动（1 h/d，5 d/周，16周）可标准化3xTg-AD小鼠EC兴奋性神经元的膜兴奋性并重新平衡兴奋性与抑制性突触传递。与此一致，中等强度跑台运动（5 d/周，4周）可预防Aβ诱导大鼠模型的DG LTP损害并恢复可塑性相关信号通路。这些电生理与突触可塑性发现支持运动对EC–DG状态调节的环路相关解释，而区域间同步性与相位协调仍是未来直接测试的目标。分子证据进一步支持运动可能创造可塑性许可的EC–DG状态的生物学基质。在海马和DG模型中，运动与脑源性神经营养因子（BDNF）上调及cAMP反应元件结合蛋白（CREB）和钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶IV（CaMKIV）相关信号通路激活有关。这些通路对维持LTP、突触强化及活动依赖性可塑性至关重要。这些DG相关分子变化为颗粒细胞回路更好地维持对皮质输入的突触反应性提供了可塑性许可环境的机制基础。自愿转轮跑步范式（数周不受限制地进行自我决定距离和强度的跑步）已被证明可增强成年海马神经发生，尤其是在DG中，从而为潜在的长期微环路重塑提供结构证据。自愿跑步范式（1个月）进一步表明，运动不仅增加新生神经元数量，还重塑其传入连接。这些结构性变化可能促进稀疏编码及更高效的皮质输入整合。在环路状态模型中，这些发现与双重机制一致：运动通过急性生理正常化和持续的DG微环路结构重塑支持EC–DG功能。现有证据主要支持运动增强与EC–DG功能相关的特定成分，包括内侧内嗅兴奋性、DG突触可塑性、可塑性相关分子信号及成年神经发生。因此，证据基础涵盖细胞电生理、突触可塑性、分子信号和结构重塑，支持运动可能将EC–DG轴的各成分推向更稳定、更具可塑性许可的状态的解释。未来的环路水平记录或活动成像研究应进一步探讨这些成分水平效应如何转化为记忆行为过程中的EC–DG输入门控动态。
3.2 与vHPC–mPFC通信相关的运动敏感可塑性
vHPC–mPFC通路提供了一个环路界面，使海马记忆表征能够影响工作记忆、执行控制、决策和行为灵活性相关的前额叶过程。生理条件下，海马-前额叶通信依赖于时间组织的神经活动，包括海马-前额叶θ耦合、锐波涟漪相关协调以及腹侧海马对mPFC输入的完整性。AD模型研究日益表明，该通路在疾病进展过程中易受损害。在3xTg-AD小鼠中，执行功能障碍与海马-前额叶功能连接改变及海马对mPFC输入的短期突触可塑性受损相关。在APP/PS1小鼠中，同时记录vHPC和mPFC显示在工作记忆编码期间θ和低γ定向信息流减少。在5xFAD小鼠中，海马-前额叶神经动力学紊乱、锐波涟漪相关边缘系统协调受损以及海马-前额叶同步性下降伴随适应性决策能力缺陷。这些研究共同将海马-前额叶通信确定为AD病理伴随的执行与工作记忆缺陷的环路水平基质。运动与该通路相关，因为它靶向有效海马-前额叶通信所需的多种生物学条件。在APP/PS1小鼠中，长期有氧跑台运动（30 min/d，5 d/周，5个月）改善了空间学习与记忆以及海马LTP，表明在记忆相关环路节点中突触功能得以保存。在3xTg-AD小鼠中，有氧跑台训练（1 h/d，5 d/周，12周）改善了空间工作记忆并增强了海马和前额叶的结构突触可塑性，包括突触密度增加、突触后密度增厚及树突复杂性提高。这些发现对vHPC–mPFC框架非常重要，因为长程协调不仅依赖于振荡时序，还依赖于相连的海马与前额叶节点的突触效能、树突结构和可塑性。人类神经影像与EEG研究为啮齿类环路机制与临床早期AD人群之间提供了重要的转化桥梁。在轻度认知障碍（MCI）中，12周步行运动增加了默认模式网络中PCC/楔前叶静息态连接，另一项12周运动干预增加了前、后海马连接，且连接变化与记忆表现相关。SYNERGIC试验中，单独运动或与认知训练和VitD3联合增加了MCI老年人的默认模式网络功能连接，包括海马-角回连接。EEG相关证据进一步显示运动对MCI皮质活动的调节，包括δ/θ功率、α/β活动、EEG复杂度及P300测量的变化。这些人类数据共同支持使用静息态fMRI和EEG/ERP指标作为检验运动是否能稳定AD相关网络状态的转化读数。对于vHPC–mPFC通路，最有依据的结论是运动支持海马-前额叶通信所需的突触、结构、神经营养和大尺度网络条件。该模型将AD相关的vHPC–mPFC环路易损性与海马及前额叶系统的运动敏感可塑性联系起来，同时为领域保留了关键实验问题：在AD模型的执行或工作记忆行为过程中，特定的运动范式能否改善vHPC–mPFC同步性、相干性或定向信息流。解决这一问题需要在运动干预研究中同时进行vHPC–mPFC记录、活动成像或因果环路操作。
3.3 运动对MS/VDB–海马胆碱能功能的调节
在早期AD中，基底前脑胆碱能功能障碍是一种主要的神经调节紊乱，可损害海马环路调节。MS/VDB–海马投射尤为重要，因为隔海马胆碱能输入调节海马乙酰胆碱可用性、θ动力学、可塑性许可状态和记忆编码。AD相关研究表明，MS/VDB–海马胆碱能易损性促成记忆巩固受损和海马网络功能障碍。因此，早期AD中的胆碱能功能障碍不应仅被视为递质可用性下降，还应视为对海马兴奋性、节律协调和突触可塑性的神经调节控制的丧失。自愿转轮跑步范式在非AD胆碱能缺陷模型中提供了直接证据，表明运动可在胆碱能易损条件下调动隔海马或MS/VDB–海马胆碱能可塑性。在胆碱能缺陷模型中，自愿转轮跑步（2周）挽救了行为刺激诱发的海马ACh外流，促进了内侧隔核/对角带内胆碱能/nestin表型的再出现，并改善了空间工作记忆。随后的研究进一步表明，神经生长因子（NGF）是自愿跑步（2周）诱导的隔海马胆碱能结构与功能恢复所必需的。这些研究虽非AD模型，但直接证明运动可调动隔胆碱能可塑性并恢复海马ACh相关功能。有氧活动范式也可支持胆碱能调节运作的海马环境。在APP/PS1小鼠中，长期有氧跑台运动（30 min/d，5 d/周，5个月）改善了海马LTP和记忆表现，表明运动相关AD模型中海马可塑性的保存。在老年小鼠中，长期自愿跑步（1 h/d，5 d/周，5个月）改善了空间记忆并保留了海马CA1和DG的胆碱能输入，支持自愿运动、海马胆碱能支配和记忆相关功能之间的联系。短期自愿运动（1周）诱导的BDNF相关信号可能进一步促成可塑性许可的海马状态。由于隔海马胆碱能输入是海马θ动力学和学习相关可塑性的主要调节因子，这些发现与运动部分通过维持胆碱能兼容的网络环境来支持海马功能的观点一致。AD模型证据开始将运动与内侧隔核胆碱能回路联系起来，尽管并不总是通过该隔海马框架所强调的同一条投射。Feng等报告，中等强度跑台运动（1 h/d，3 d/周，5周）联合抗阻爬梯运动（27次攀爬/d，5周）通过内侧隔核-内侧缰核胆碱能回路改善了5×FAD小鼠的认知结局。这一发现为更广泛的观点提供了AD特异性支持，即内侧隔核胆碱能网络可被运动调动并有助于认知获益。从这个意义上说，该研究将胆碱能运动框架从非AD隔海马恢复模型扩展到AD相关的内侧隔核回路。现有证据支持一种模型：运动可能通过神经营养、神经化学、结构和振荡机制帮助维持对海马功能的胆碱能调节控制。最强的隔海马胆碱能恢复的运动证据来自胆碱能缺陷和衰老模型，而AD特异性运动证据目前涉及的是相关的内侧隔核胆碱能回路，而不是直接证明MS/VDB–海马投射的恢复。因此，框架中的MS/VDB–海马成分最好被解释为一种汇聚的胆碱能机制，得到胆碱能缺陷模型中隔海马功能运动相关恢复、AD模型中海马可塑性发现以及来自相关内侧隔核回路的新兴AD特异性证据的支持。
3.4 与SCN–PVN轴相关的运动对昼夜输出与神经内分泌节律的调节
在早期AD中，SCN输出的减弱可能导致昼夜节律紊乱及下游神经内分泌失衡。体力活动可被构建为一种非光性昼夜节律调节因子，在AD模型中增强行为节律性、睡眠组织和内分泌相关时序信号。在本框架内，这些变化被解释为改善SCN–PVN相关输出调节的环路相关证据，而对SCN–PVN轴的完全环路水平挽救仍属于有证据支持的假说。慢性自愿转轮运动据报道可改善AD模型的昼夜与睡眠相关异常。在APP/PS1小鼠中，自愿转轮跑步（2个月）显著改善了行为昼夜节律紊乱和睡眠结构，这些行为与昼夜内分泌相关指标的部份恢复同时发生。这种模式与自愿跑步相关AD条件下行为与神经内分泌节律的再整合一致。更广泛地说，强迫或自愿跑步范式可作为非光性昼夜节律调节因子，能够移动行为与生理相位关系并影响时钟控制的节律输出。定时运动可影响昼夜计时机制并提高节律稳健性，但当前研究并未一致支持SCN分子程序的广泛恢复。例如，计划性自愿运动（6 h/d，3周）被证明可稳定行为节律而不广泛规范化失调的SCN转录组，提示行为昼夜节律挽救即使在没有主要SCN范围分子重编程的情况下也能发生。因此，运动最好被解释为通过选择性行为和细胞机制增强昼夜输出和相位组织，而非完全恢复SCN时钟基因调节。对SCN GABA能神经元的结构和分子保护的直接支持有所增加。在APP/PS1小鼠中，自愿转轮跑步减少了SCN GABA能神经元的tau磷酸化和轴突损伤，并增加了囊泡GABA转运体（VGAT）的表达，这些变化与SCN抑制性输出能力的改善一致。鉴于GABA能信号对SCN网络内同步性和时间精确性的重要性，该证据与运动通过保存SCN抑制性回路来增强昼夜输出稳定性的可能性相符。由于PVN昼夜节律神经元是维持每日糖皮质激素节律所必需的，SCN输出的改善有望促进更稳定的下游神经内分泌协调。即便如此，关于运动介导的完整SCN–PVN环路挽救的直接证据仍然有限。现有数据支持一种模型：运动通过稳定行为节律、保存SCN GABA能结构以及增强协调内分泌节律所需的条件来改善昼夜节律功能。当前证据表明，运动可改善AD模型中的昼夜节律相关结局，包括行为节律性、睡眠组织、选定的SCN抑制神经元标记及内分泌相关时序测量。这些结局与一种模型一致：运动可能通过行为、细胞、分子和神经内分泌机制稳定SCN–PVN相关输出调节。大多数机制性运动研究依赖于受控光暗周期、饲养条件和转轮接触范式的夜行性啮齿类动物，而AD老年人是昼行性且昼夜型、药物暴露、活动能力、合并睡眠疾病及日常光照暴露高度异质。因此，人类研究应评估临床可行的昼夜节律终点，如行动记录仪衍生的节律稳定性、睡眠时序、弱光褪黑素起始时间或系列唾液褪黑素/皮质醇谱，并结合认知和行为结局。在这一转化背景下，运动介导的SCN–PVN轴稳定最好被呈现为一个可通过汇聚的行为、细胞、分子和神经内分泌证据检验的环路模型。
4 讨论
本综述推进了对早期AD运动相关益处的环路状态解释，建立在已有的运动-脑相互作用整合解释之上。早期研究确立了
