关于适配蛋白Dok5和Dok6与Trk受体结合特异性的结构机制研究

《Cell Communication and Signaling》：Structural insights into the specificity of adaptor proteins Dok5 and Dok6 Docking to Trk receptors

　　

摘要

Trk受体所介导的特异性神经营养信号传导依赖于对Dok5和Dok6等下游适配蛋白的选择性招募，但这种选择性背后的结构基础至今仍未明确。在此，我们通过结合结构预测与生化验证，阐明了调控Trk与Dok之间特异性的原理。通过对AlphaFold3预测的复合物进行比较分析，发现Trk二聚体的细胞内结构域具有基于模型的特征，与Dok5和Dok6的独特结合口袋结构相匹配。配体诱导的磷酸化作用会暴露出Trk上的关键酪氨酸残基，从而使适配蛋白PTB结构域能够以高亲和力与其结合。我们发现以Trk的Tyr515/516和Dok的Tyr187为中心的一个保守相互作用热点，这一热点是实现两者识别的重要机制。更重要的是，共免疫沉淀实验表明，Dok蛋白的C端结构域通过空间位阻发挥调节作用，这一结果与我们的结构模型一致。总体而言，我们的研究确定了空间互补性以及磷酸化依赖性的结合位点暴露是调控Trk与Dok信号传导特异性的关键原则，为了解神经营养因子信号传导及其潜在的治疗应用提供了新的结构学见解。