《Therapeutic Innovation & Regulatory Science》：Real-World Evidence for Drug Approvals: Moving Toward Greater Regulatory Clarity
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尽管经过十年的投入与监管层面的积极推动，由真实世界数据（RWD）产生的真实世界证据（RWE）在药物审批中的应用仍然不足。除却相关且可靠的RWD这一基本需求外，三个相互关联的操作性障碍限制了原本适合使用的RWD：（1）美国食品药品监督管理局（FDA）的提交要求和
尽管经过十年的投入与监管层面的积极推动，由真实世界数据（RWD）产生的真实世界证据（RWE）在药物审批中的应用仍然不足。除却相关且可靠的RWD这一基本需求外，三个相互关联的操作性障碍限制了原本适合使用的RWD：（1）美国食品药品监督管理局（FDA）的提交要求和数据标准政策以临床数据交换标准协会（CDISC）为中心，并为传统临床试验而非异质性RWD来源进行了优化；（2）关于何时必须向FDA提交患者层面数据集、以及FDA在何时以何种方式访问或检查源记录的期望尚不明确；（3）21 CFR第50/56部分在非干预性研究中的适用仍存在不确定性。一方面，围绕这些问题的监管模糊性可能导致申办者和数据提供方将资源耗费在最终不适合监管用途的RWE上；另一方面，潜在适用的RWD可能被忽视。无论哪种情况，患者获得有效治疗的机会都可能被延迟。在本视角中，研究人员就每一类别提出具有针对性的、可操作的建议，以 inform FDA当前更好地利用RWE进行监管提交的工作。
## 研究背景与问题
真实世界证据（RWE）在药物审批中的持续低利用率源于多方面因素。2016年《21世纪治愈法案》明确将RWE纳入监管框架，旨在加速药物开发并加强上市后监测。FDA将RWE定义为从真实世界数据（RWD）分析中得出的、关于医疗产品使用及潜在获益或风险的临床证据，RWD包括电子健康记录（EHR）、医疗索赔、登记数据库等来源的患者健康状况和医疗交付数据。RWE可补充或整合随机对照试验（RCT）产生的证据，在罕见病治疗、临床试验不道德或不可行等特定情形下，RWE甚至可能成为更适当的证据生成方式。尽管FDA已发布多项指导文件以促进RWD/E的采用，但RWE尚未被申办者常规用于监管提交，且FDA如何以及在多大程度上将此类信息用于监管决策和审批尚不明确。事实上，自2011年以来，FDA网站仅列举了有限数量的、依赖RWD生成RWE的药物或生物制品审批案例。这一现状促使研究人员深入分析阻碍RWE采用的关键障碍，并提出FDA可采取的 bridging gaps 措施，以促进RWE整合至监管决策中，确保适宜的RWD得到最大化利用，从而帮助患者获得所需治疗。
## 研究概述与核心结论
本视角文章系统识别了三个相互关联的监管障碍，并提出了针对性的政策建议。研究人员的核心论点是：RWE在药物审批中的低利用率并非主要源于RWD质量限制，而是源于可通过针对性监管措施解决的操作性和政策性障碍。通过推动灵活、适宜目的的数据标准发展（包括扩展HL7 FHIR和通用数据模型的使用）、明确患者层面数据访问的期望并考虑联邦式或混合式数据访问方法、以及为非干预性研究中的人类受试者保护提供明确指导，FDA能够推进RWE在监管决策中的潜力。这些建议将加速罕见病、服务不足人群以及上市后见解的证据生成，同时维持对相关性、可靠性和伦理的严格标准。更强的监管清晰度和数据方法的创新，最终将促成更高效、以患者为中心的药物开发和监管。
## 关键技术方法
本研究主要采用政策文献分析与实证案例分析方法：系统梳理FDA发布的RWE/RWD相关指导文件（包括2023年8月RWE指导、2025年4月HL7 FHIR公开征集意见、2025年12月医疗器械RWE指导更新草案）及CDISC数据标准文档；分析FDA公开数据库中自2011年以来披露的药物/生物制品RWE审批案例；借鉴FDA Sentinel系统和欧洲药品管理局DARWIN EU等联邦式数据架构的实践经验；结合公开征集意见过程中收集的 stakeholders 反馈，综合评估RWD提交、审查检查及伦理合规三大领域的监管障碍。
## 研究结果
**FDA的RWD提交要求：使FDA数据提交要求与RWD现实相对接**
FDA的数据标准政策和技术提交要求主要与CDISC定义的数据结构、变量规范和可追溯性期望保持一致，这些标准虽支持了随机试验的审评，但未经额外转换便难以充分适应RWD来源的结构、来源和异质性。RWD来源于电子健康记录、医疗病历、行政索赔、登记数据库及数字健康技术数据等多样化渠道，各具独特的数据结构、数据采集工作流和标准化程度。将这类异质性数据源转换为FDA可接受的分析就绪格式（即CDISC研究数据制表模型（SDTM）和分析数据集模型（ADaM））通常需要大量手工作业，且可能模糊数据来源、引入偏倚或导致临床相关信息的丢失。
FDA已采取初步措施应对这些挑战。2025年4月，FDA药物和生物制品中心正式开放公开征集意见，探索健康七层国际快速医疗互操作性资源（HL7 FHIR）以支持从RWD来源收集的结构化临床研究数据的提交。反馈识别了FHIR的潜在优势，包括改善数据互操作性、减少数据处理负担、增强跨数据源链接能力以及提高提交证据的透明度和可审计性；同时也强调了大量技术操作性挑战，包括：缺乏FHIR基础RWD的已建立分析就绪数据结构、认证健康IT开发者和医疗系统间FHIR应用程序编程接口（API）实施的变异性、源数据质量和完整性不一致、支持来源评估的工作流元数据有限、临床与监管词汇之间的错位（如系统化医学命名法临床术语（SNOMED CT）与国际医学用语词典（MedDRA））、以及需要明确的实施指导。
研究人员建议：FDA应将FHIR视为更广泛的现代化基础设施的组成部分而非独立解决方案；利用CDISC将FHIR资源和属性映射至SDTM域和变量的持续标准开发工作；探索使用人工智能（AI）驱动技术协调和映射异质性RWD来源至各种FDA接受的标准；更系统地运用现有豁免权以在适当时免除某些RWD提交的标准格式转换要求；投资现代化自身审评基础设施以支持更接近原生RWD格式的数据；扩展数据标准目录以纳入HL7 FHIR并建立协作机制。
**FDA对RWD的审评和检查：使患者层面数据访问和源记录访问与监管期望相对接**
FDA在2023年8月RWE指导中明确：审评人员期望获得足以复制研究分析的患者层面数据，以及支持这些分析所需的可追溯性。该指导指出：（1）此要求适用于21 CFR 314.50和601.2规定的情形，申办者应尽早协调期望；（2）检查人员期望必要的源记录可供检查（如适用）；（3）FDA目前不接受链接至外部环境（如数据供应商、大型医疗系统或登记数据库托管的云环境）以替代直接提交或对此类数据进行检查。该指导虽提供了替代途径（如第五类药品主文件（DMF）），但期望仍是FDA直接接收数据而非外部环境的链接。
2025年12月FDA对医疗器械指导的更新草案显示立场可能转变，宣布"将接受RWE而不要求从RWD来源收集的可识别个体患者数据总是作为上市提交的一部分提交"，并表示"FDA类似地打算考虑更新其针对药物和生物制品的指导"。然而，公告缺乏细节且可能与医疗器械审评中心（CDRH）指导文本存在差异，引发了关于患者层面与汇总数据期望的新问题，以及FDA是否打算将CDRH的"最少负担规定"扩展至药物和生物制品领域的不确定性。
研究人员提出六项具体建议：（1）修订2023年8月RWE指导，明确何种情形下汇总数据而非患者层面数据的提交可接受；（2）明确RWD检查的目的、重点和期望；（3）界定不同RWD类型中什么可被视为源记录，并确认经认证的选择记录副本和去标识化记录对某些RWD类型的源验证充分；（4）鼓励申办者在研究可行性计划中提前与FDA协调源数据定义；（5）与利益相关者协调审评人员理解不同类型RWD如何被收集、处理和转换所需的信息类型和数量；（6）考虑联邦式数据架构（患者层面数据保留在监护机构本地）如何为FDA在审评过程中访问和检查RWD提供潜在途径，混合模式结合联邦式分析与选择性认证患者层面提交可能进一步支持审评和检查。
**知情同意、机构审查委员会监督及遵守FDA第50/56部分的必要性**
当前FDA法规要求，旨在支持安全性或有效性判定的临床研究须遵守21 CFR第50和56部分，分别要求知情同意和机构审查委员会（IRB）监督。尽管2023年8月RWE指导承认某些非干预性研究不被视为第312部分下的临床研究因此无需新药临床试验申请（IND），但FDA强调"在此类情形下对人类受试者的保护至关重要"，申办者须确保遵守第50和56部分。
非干预性设计涵盖至少三类具有显著不同风险特征和监管考虑的范畴：（1）对去标识化数据进行回顾性二次分析且无需额外数据采集；（2）对通过常规临床护理前瞻性生成但为研究目的二次访问的数据进行分析，无方案驱动的患者互动；（3）纳入方案指定活动（如问卷、额外实验室检查或超出常规护理的影像学检查）的非干预性研究。大多数用于二次使用的RWD来源（如电子健康记录或行政索赔）属于第一类或第二类。这些数据在广泛的初始同意、机构健康保险流通与责任法案（HIPAA）授权或豁免下收集，不符合第50部分规定的具体知情同意标准，通常也未经过按第56部分要求向FDA注册的IRB审查。
研究人员建议FDA明确：第50和56部分的保护不一定适用于第一类研究；为第二类和第三类设计提供明确期望，包括IRB审查、知情同意或豁免及修改的适用情形。此类澄清将在保持伦理完整性的同时，实现RWD在监管提交中的负责任和规模化使用。
## 讨论与研究结论
RWE在药物审批中的持续低利用率不仅源于RWD质量相关的限制，也源于可通过针对性监管措施解决的操作性和政策性障碍。通过推动灵活、适宜目的的数据标准发展（包括扩展HL7 FHIR和通用数据模型的使用）、明确患者层面数据访问的期望并考虑联邦式或混合式数据访问方法、以及为非干预性研究中的人类受试者保护提供明确指导，FDA能够帮助推进RWE在监管决策中的潜力。
本视角所述建议将加速罕见病、服务不足人群和上市后见解的证据生成，同时维持对相关性、可靠性和伦理的严格标准。更强的监管清晰度和数据方法创新最终将促成更高效、以患者为中心的药物开发和监管。研究人员特别指出，在RWD提交领域，FHIR最合理的价值实现方式是作为上游数据采集和交换层，减少初始数据提取和转移的负担，而非作为直接提交格式；在审评检查领域，联邦式数据架构可能为解决隐私障碍、实现RWD分析和支持可追溯性提供可行路径；在伦理合规领域，对非干预性研究进行分层分类监管是平衡受试者保护与证据效率的关键。
