HIF-1α/NREP轴通过激活TGF-β1/Smad通路，促进增生性瘢痕成纤维细胞的增殖及胶原蛋白的沉积

《Biology Direct》：HIF-1α/NREP axis promotes hypertrophic scar fibroblast proliferation and collagen deposition via activation of the TGF-β1/Smad pathway

　　

摘要

背景

增生性瘢痕是一种纤维增殖性皮肤疾病，其特征是在伤口愈合异常过程中纤维母细胞过度增殖且胶原蛋白生成过多。尽管缺氧是导致增生性瘢痕形成的已知因素，但缺氧信号与纤维母细胞激活之间的分子机制仍不完全清楚。

方法

在本研究中，检测了患者增生性瘢痕组织及对应正常组织中缺氧诱导因子1α（HIF-1α）、神经元再生相关蛋白（NREP）以及磷酸化Smad2/3的表达情况。将增生性瘢痕纤维母细胞在缺氧或正常氧浓度条件下培养，随后对HIF-1α或NREP进行基因操作，以评估它们对纤维母细胞增殖和胶原蛋白合成的影响。通过双荧光素酶报告基因实验和ChIP分析，确认了HIF-1α对NREP的直接转录调控作用。

结果

与正常组织相比，增生性瘢痕组织中HIF-1α、NREP及磷酸化Smad2/3的表达水平显著升高。缺氧会显著提高增生性瘢痕纤维母细胞中HIF-1α和NREP的水平，从而促进纤维母细胞增殖和胶原蛋白沉积，而敲低HIF-1α或NREP可消除这些效应。从机制上来看，HIF-1α可直接结合到NREP的启动子区域，增强其转录；NREP过表达可在一定程度上抵消HIF-1α被敲低带来的抑制作用。此外，HIF-1α诱导的NREP上调会激活TGF-β1/Smad信号通路，而抑制该通路则可抵消NREP过表达对HIF-1α沉默所引发变化的效应。

结论

我们的研究发现了一个新的HIF-1α/NREP/TGF-β1–Smad信号轴，该信号轴会驱动增生性瘢痕中纤维母细胞过度增殖和胶原蛋白过度积累。针对这一信号通路可能为预防或治疗增生性瘢痕的形成提供有效的策略。

图形摘要

背景

增生性瘢痕是一种纤维增殖性皮肤疾病，其特征是在伤口愈合异常过程中纤维母细胞过度增殖且胶原蛋白生成过多。尽管缺氧是导致增生性瘢痕形成的已知因素，但缺氧信号与纤维母细胞激活之间的分子机制仍不完全清楚。

方法

在本研究中，检测了患者增生性瘢痕组织及对应正常组织中缺氧诱导因子1α（HIF-1α）、神经元再生相关蛋白（NREP）以及磷酸化Smad2/3的表达情况。将增生性瘢痕纤维母细胞在缺氧或正常氧浓度条件下培养，随后对HIF-1α或NREP进行基因操作，以评估它们对纤维母细胞增殖和胶原蛋白合成的影响。通过双荧光素酶报告基因实验和ChIP分析，确认了HIF-1α对NREP的直接转录调控作用。

结果

与正常组织相比，增生性瘢痕组织中HIF-1α、NREP及磷酸化Smad2/3的表达水平显著升高。缺氧会显著提高增生性瘢痕纤维母细胞中HIF-1α和NREP的水平，从而促进纤维母细胞增殖和胶原蛋白沉积，而敲低HIF-1α或NREP可消除这些效应。从机制上来看，HIF-1α可直接结合到NREP的启动子区域，增强其转录；NREP过表达可在一定程度上抵消HIF-1α被敲低带来的抑制作用。此外，HIF-1α诱导的NREP上调会激活TGF-β1/Smad信号通路，而抑制该通路则可抵消NREP过表达对HIF-1α沉默所引发变化的效应。

结论

我们的研究发现了一个新的HIF-1α/NREP/TGF-β1–Smad信号轴，该信号轴会驱动增生性瘢痕中纤维母细胞过度增殖和胶原蛋白过度积累。针对这一信号通路可能为预防或治疗增生性瘢痕的形成提供有效的策略。

图形摘要