《Experimental Physiology》：Cerebrovascular flow-mediated dilation in humans: Methodological challenges, physiological interpretation and future integrations
动脉剪切应力介导的血管舒张是评估内皮功能的公认指标，也是心血管疾病风险的关键生物标志物。内皮功能可通过多种实验方法测量，其中应用最广泛的是基于超声的血流介导性扩张(FMD)技术：该技术利用压力袖带对肢体进行标准化血流阻断后，定量测量动脉（如肱动脉或股动脉）直径变化。近年来，多项研究采用短暂性与稳态高碳酸血症，评估颈内动脉(ICA)的脑血管血流介导性扩张(cFMD)。高碳酸血症可增加脑血流(CBF)，其引发的动脉剪切应力升高可诱导ICA舒张。与外周血管类似，ICA的直径反应由内皮源性一氧化氮介导。自cFMD技术引入以来，已有早期研究探索运动、环境、自主神经活动、年龄、性别及血管活性激素对脑内皮功能的影响。部分发现与现有外周内皮功能研究或主要聚焦剪切应力的研究结果一致（如衰老效应），另一些则揭示了cFMD调控的独特特征，与现有技术观察到的趋势存在差异（如吸烟、久坐、握力运动）。本综述旨在整合cFMD机制的早期研究成果，比较不同方法学路径，并明确该新兴领域的未来研究方向与潜在临床应用。
1 引言
脑血流(CBF)受严格调控，以满足大脑极高的代谢需求及极低的能量储备能力。肌源性张力(Osol et al., 2002)、自主神经活动(Koep et al., 2022)、动脉血气（氧与二氧化碳含量；Willie et al., 2014）、颅内压(Wittenberg et al., 2025)及内皮功能(Carter et al., 2016; Hoiland et al., 2017, 2022)等多种内在机制独立且协同维持氧与营养物质的输送。血管内皮作为血管壁的最内层结构，在血管舒缩功能中发挥关键作用。短暂性与稳态高碳酸血症均可提升脑内皮所受剪切应力，由此诱发的颈内动脉(ICA)舒张被认为是脑内皮功能的指标。Hoiland等(2022)证实，通过NG-单甲基-L-精氨酸（即L-NMMA）阻断一氧化氮(NO)生物利用度，可降低ICA对剪切应力短暂升高的舒血管反应，明确该测试反映NO介导的脑内皮功能。本综述整合当前关于脑血管血流介导性扩张(cFMD)的研究进展，梳理用于检测人类cFMD的历史方法学，总结量化其幅度的证据，并分析急性干预、衰老、性别差异及健康状况对其的影响。
1.1 脑血管调控与脑内皮功能的历史视角
Seymour Kety与Carl Schmidt于约80年前首次在人类中揭示全脑脑血管反应性(CVR)对CO2的响应(Kety & Schmidt, 1948)。自Kety-Schmidt技术研究人类CVR的开创性工作以来，CBF长期被定义为对CO2高度敏感，高碳酸血症引起的CBF升高归因于微血管阻力降低与毛细血管募集(Willie et al., 2014综述)。但Kety-Schmidt技术的低时间分辨率限制了其对高碳酸血症诱发充血机制的探索。20世纪80年代脑血管超声成像(Aaslid et al., 1982)的进步，以及体外实验证实内皮细胞在胆碱能舒血管反应中的必要性(Furchgott & Zawadzki, 1980)，提升了生理机制测量的时空分辨率，凸显了内皮功能在脑血管调控中的核心作用。
内皮对化学与血流动力学刺激反应的奠基性研究，为cFMD的出现奠定了生理学基础。Furchgott与Zawadski(1980)发现，仅当内皮完整时，降主动脉才会对乙酰胆碱产生舒张反应，内皮缺失则引发收缩。随后研究进一步表明，机械性刺激内皮的血流动力学变化（即血流量改变）可上调旁分泌激素，促使内皮释放舒张因子(Pohl et al., 1986; Rubanyi et al., 1986)。这些发现最终推动Celermajer等(1992)里程碑式研究的发表，明确了外周内皮剪切介导的血管舒张与NO的关联，并利用动态超声成像证实内皮功能障碍与心血管危险因素相关(Celermajer et al., 1992)。当时尽管血管双功超声(VDu)已可用，但尚未有研究同步测量颅外脑动脉的直径与流速，以评估血流与剪切率。
经颅多普勒(TCD)超声(Aaslid et al., 1982)可高时间分辨率地监测脑血流速度（CBF的替代指标）对动脉血气变化的快速响应。利用TCD评估Willis环分支血管（大脑中动脉与大脑后动脉）的区域颅内CVR(Skow et al., 2013)，相关研究通常结合高碳酸血症期间的TCD与动脉血压反应，推断脑血管反应性及下游血管阻力/传导性的变化(Willie et al., 2012)。TCD的优势在于时间分辨率高，但无法量化血管横截面积，因此不能测定剪切介导血管舒张的血流动力学刺激（直径、流量、剪切率）。不过TCD研究显示，吸入高浓度CO2后10~20秒内即可观察到脑血管血流动力学变化。血管双功超声(VDu)的高时空分辨率，结合先进分析软件，可实现血流、剪切率与血管直径的逐搏变化测量，构成了脑循环内皮功能量化的基础。联合TCD与VDu成像解析CVR测试期间的颅内与颅外生理反应(Sato et al., 2012; Willie et al., 2012)，研究者得以分离颅外动脉的剪切介导血流动力学特征。
首项展示脑内皮功能的研究(Carter et al., 2016)建立在更早的研究基础上——该研究通过比较ICA与大脑中动脉(MCA)的血速与直径相对变化，明确了等氧高碳酸血症期间颅内与颅外脑动脉的舒张潜力(Willie et al., 2012)。Carter等(2016)证实，采用CO2（如4分钟稳态高碳酸血症）可有效评估ICA与颈总动脉(CCA)的剪切介导血管舒张，为Willie等(2012)提出的脑动脉舒张机制提供了实证支持，也与Coverdale等(2014)、Verbree等(2014)的发现一致。值得注意的是，Carter等(2016)采用稳态高碳酸血症测试，证实ICA直径变化百分比与剪切率变化百分比呈显著正相关(r=0.679, P<0.01)。此外，ICA舒张（81±51秒）在时间上晚于MCA流速(MCAv)充血（18±9秒）与ICA剪切率升高（22±12秒），提示脑高碳酸血症血流动力学反应兼具结构与功能特征：MCAv充血早于ICA剪切升高，说明远端传导性血管舒张启动了剪切介导的颅内与颅外血流动力学变化；而ICA舒张相对于前序ICA充血的潜伏期，与肱动脉FMD中观察到的潜伏期相似(Black et al., 2008)。该研究首次在体内证实，高碳酸血症脑血管血流动力学可用于评估脑内皮功能。次年，Hoiland等(2017)采用30秒CO2测试（+9 mmHg CO2），并与Carter等(2016)的稳态CO2测试比较，提出短暂高碳酸血症可规避稳态测试中高碳酸血症诱发高血压的混杂影响。该短暂CO2测试显示ICA舒张紧随CO2诱导的剪切率升高出现，且早于稳态CO2血管舒张测试的反应时间。
此外，短暂CO2测试（即cFMD）中剪切率曲线下面积(SRAUC)与ICA血管舒张百分比呈显著相关，而该关联未在稳态CO2测试中被观察到。SRAUC已被证实是影响cFMD反应可靠性的关键因素(Sakamoto et al., 2025)。短暂CO2测试还可诱发更快的峰值剪切率（59.4±60.3秒 vs. 110.3±79.6秒，P=0.047），但峰值剪切率与直径舒张幅度均更低（降低60%，P=0.03）。后续研究中，Hoiland等(2022)证实短暂CO2的舒血管反应由NO介导：NO抑制剂(L-NMMA)使ICA舒张降低37%，且该效应出现在L-NMMA条件下剪切率升高大于安慰剂条件的情况下。需说明的是，稳态CO2测试的部分舒血管效应也可能由NO介导，但尚未得到实验验证。自这些关键研究完成后，多个团队发表了利用短暂与稳态CO2测试评估脑内皮功能重要性的数据。尽管存在对稳态测试的顾虑，本综述仍将两类测试均纳入cFMD的测量范畴。
虽然CVR与cFMD均反映CO2诱导的脑血管血流动力学变化，但提供的信息维度不同：cFMD通过VDu反映ICA的剪切介导血管舒张功能，而CVR反映全脑（包括大血管与微血管）的CBF血流动力学调控，既往更多依赖TCD流速测量。两类测试虽相似，但cFMD仅包含单阶段短暂高碳酸血症，而CVR测试通常涵盖低碳酸与高碳酸的多阶段刺激，并伴随心率与血压升高。两种脑血管指标（取决于成像方式）均可反映脑血流(VDu)与血流动力学(TCD)调控，但仅有短暂高碳酸血症cFMD测试被证实由内皮一氧化氮介导(Hoiland et al., 2022)。鉴于cFMD本质上被解读为剪切介导的内皮反应，下文将阐述剪切应力转化为血管舒张的生理学基础。
1.2 剪切介导的内皮功能
血管壁内侧所受剪切应力，是红细胞与动脉内壁（即内皮）相互作用产生的摩擦力（见图2）。在未出现显著改变血液黏度的状况（如高原环境、镰状细胞贫血、脱水或慢性炎症）时，剪切率的变化（估算公式为4×平均血流速度/直径）可反映剪切应力的变化(Baker & Wayland, 1974)。内皮机械感受器（如GPCRs、PIEZO1、NOTCH1）与结构（如纤毛）受刺激后，启动生化级联反应，促进Ca2+内流，并通过磷脂酰肌醇3-激酶/AKT信号通路激活内皮型一氧化氮合酶(eNOS)，释放NO(Cheng et al., 2025)。内皮顶膜表面覆盖富含糖蛋白与蛋白聚糖的糖萼层，可增强NO级联反应的耦合效率(Cheng et al., 2025)。NO是强效舒血管物质，可激活可溶性鸟苷酸环化酶，促进GTP合成cGMP，维持K+外流，最终诱导平滑肌松弛(Guerra et al., 2018)。
2 影响脑内皮功能的因素
本节整合cFMD生理调节因子的现有证据。研究已考察久坐行为、运动、交感神经活动、间歇性缺氧、氧化应激等急性干预，以及衰老、性激素、吸烟的长期效应，不同方案、人群与测量方法下的结果存在差异。我们将按因素梳理主要发现与方法学注意事项，为清晰起见，将cFMD研究分为短暂（约30秒CO2测试）与稳态（持续数分钟CO2测试）两类，相关研究汇总于表1与表2。
2.1 久坐行为：短暂与稳态cFMD测试
随着久坐行为增加（尤其办公室工作的普及），日常不活动已独立成为心血管疾病与脑血管疾病的风险因素。Saito等(2025)近期探索了成人持续久坐达4小时是否会改变短暂cFMD。研究人员每小时测量一次短暂cFMD（终末潮气CO2分压+9 mmHg）与外周FMD（腘动脉），期间下肢无移动。结果显示，仅约2小时后腘动脉FMD下降约50%，而短暂cFMD无显著变化。这种外周与脑内皮功能在久坐期间的差异，归因于久坐期间ICA剪切应力得以保留。外周与脑血管床内皮功能的区域差异，很可能取决于剪切模式改变的幅度——脑循环剪切率显著高于肱动脉或股动脉等外周动脉(Carr et al., 2020; Saito et al., 2025)。
目前尚无研究正式探讨久坐活动是否影响稳态cFMD结果。Tallon等(2023)研究了久坐期间穿插运动间歇对儿童CO2CVR的益处，方案为吸入高碳酸混合气体4分钟，同时测量ICA剪切率、血流量与直径。与Saito等(2025)的观察一致，Tallon等(2023)未发现久坐活动后ICA剪切率与ICA舒张的显著变化，但观察到反应性充血期ICA流量降低34%、充血起始延迟12秒，而穿插骑行运动间歇的久坐组未出现该现象。对其稳态高碳酸血症ICA舒张数据的二次分析（校正剪切率变化后）显示，久坐活动后的单位剪切诱导舒张（6.06×10-4）低于穿插运动间歇的久坐组（1.10×10-3）。尽管Tallon等(2023)的结果并非正式的剪切介导舒张评估，但提示久坐期间的穿插运动可能改变时间动态特征，进而影响稳态cFMD结果。
尽管儿童与青少年每日久坐时间更长（>452分钟）与静息ICA剪切率更低相关(Tallon et al., 2021)，但成人急性久坐（如4小时坐姿）未显示稳态cFMD的显著变化(Saito et al., 2025)。未来仍需明确其他久坐模式（如典型办公室工作的间歇久坐）是否会改变静息脑剪切率，以及对稳态或短暂cFMD反应的差异化影响。
2.1.1 运动：短暂cFMD测试
运动是脑健康的重要调节因素，已被证实可影响脑血管健康，其中运动强度与方式对脑血管剪切应力的调控尤为关键。与外周末梢血管类似(Birk et al., 2012; Green et al., 2017; Tinken et al., 2010)，要获得显著的内皮获益，运动干预必须有效刺激内皮细胞。近期多项研究采用短暂cFMD测试，探索急性运动对脑剪切介导血管舒张的影响。
Saito等(2023)探究握力运动是否影响短暂cFMD与认知功能，采用短暂CO2方案（+9 mmHg CO2）结合认知任务，在握力运动后5分钟与60分钟测量。结果发现，尽管认知反应时间改善，但短暂cFMD无显著变化，说明握力运动带来的认知改善并非内皮介导。作者解释称，握力任务可能升高运动后交感神经活动(Saito et al., 2023)，掩盖了剪切介导cFMD的潜在改善；另一种可能是握力运动未诱发足够的脑剪切刺激，因此未改变脑动脉内皮功能。未来研究需确保干预措施可有效激活内皮通路，以明确抗阻运动是否能改变内皮功能。
与握力运动不同，Sakamoto等(2024)在16名参与者中发现，80%通气阈强度的30分钟有氧骑行，可在运动后5分钟显著提升短暂cFMD（+10 mmHg终末潮气CO2分压），表明急性骑行后脑内皮功能立即升高。Walsh等(2025)扩展了该研究，在14名健康参与者中比较中等强度、工作量匹配的持续与间歇半卧位骑行的短暂cFMD反应，采用略低的刺激强度（+7 mmHg终末潮气CO2分压），结果显示运动后短暂cFMD无显著变化，但持续运动恢复40分钟后cFMD改善25%，间歇运动恢复15分钟后改善14%。Walsh等(2025)的研究未发现运动后ICA直径变化，但观察到基线剪切率降低。Smith等(2019)也报道30分钟次最大运动与高碳酸血症后ICA剪切率降低，推测两种充血条件下的ICA持续舒张可能影响运动后剪切率。剪切率降低是否影响cFMD反应仍需验证，这也进一步凸显了将cFMD校正剪切率的重要性。
两项研究结果的差异也可能源于剪切率与CO2的刺激方案不同。Sakamoto等(2024)直接调控运动期间的脑剪切，聚焦于稳定且持续的剪切率充血幅度与持续时间，以剪切率为自变量，更清晰地呈现了剪切率与CO2结果的剂量-反应关系；而Walsh等(2025)调整了不同运动条件的负荷，导致间歇运动（剪切率升高）与持续运动（剪切率变化极小）的剪切率存在差异，实验设计可能是结果异质性的原因。此外，Sakamoto等(2024)采用的短暂高碳酸刺激为基线以上+10 mmHg终末潮气CO2分压，而Walsh等(2025)仅提升约7 mmHg。由于动脉CO2分压升高是CBF与内皮剪切增加的核心驱动因素，这些方法学差异可能影响cFMD测试中的剪切刺激幅度，但更合理的解释是运动方案相关的剪切刺激差异导致了结果分歧。
综上，运动方式与强度若能刺激剪切升高，可能影响短暂cFMD测试中的颅外血管舒缩敏感性。但仍需更多研究明确不同运动方式（如有氧vs抗阻、持续vs间歇）对脑循环的急性和慢性影响，才能制定优化脑健康的运动干预方案。深入理解该机制，对预测长期适应、制定基于证据的脑健康运动建议至关重要。
2.2 运动：稳态cFMD测试
Sakamoto等(2021)采用3分钟+10 mmHg终末潮气CO2分压的高碳酸血症方案，探究有氧运动强度对稳态cFMD的影响。12名年轻健康男性分别完成30分钟高强度（最大心率85±5%）与中等强度（最大心率65±5%）骑行试验。与基线相比，高强度运动后5分钟稳态cFMD显著降低（6.9±1.7%降至4.0±1.4%，P<0.05），而中等强度运动未引起稳态cFMD的显著变化。值得注意的是，运动期间剪切率与运动前无差异，各时间点也无组间差异，且稳态cFMD在运动后60分钟内恢复至基线。作者提出的可能机制包括：高强度运动后交感神经活动升高、过度通气诱发低碳酸血症、活性氧生成增加导致NO清除增强。
后续研究中，Sakamoto等(2023)采用3分钟+10 mmHg终末潮气CO2分压的方案，考察抗阻训练对稳态cFMD的影响。15名年轻健康成人完成5组腿伸展训练，运动前与运动后10分钟测量稳态cFMD。无论运动强度或每组重复次数如何，组间剪切率与运动后稳态cFMD均未较基线发生显著变化。目前仅有一项研究比较了为期3个月的持续抗阻或耐力运动对稳态cFMD的影响(Thomas et al., 2021)。这项独特的随机交叉训练研究（3个月运动、1个月洗脱期、再3个月运动）纳入34对同卵与异卵双胞胎（n=68），发现抗阻运动（而非耐力运动）训练后，3分钟稳态高碳酸血症期间的ICA血管阻力降低，但两类训练均未观察到剪切介导的ICA血管舒张变化。
上述研究凸显了急性运动对稳态cFMD的影响，以及运动方式与强度对反应的重要性。推进该领域发展需要标准化的cFMD量化方法。近30年前，Green等(1994)就强调了运动诱导的外周动脉血流动力学刺激的重要性——重复与阵发性的剪切应力升高驱动血管适应(Green et al., 1994)。但目前仍不清楚脑循环是否会出现相同的可观测训练效应，也不清楚是否存在比外周血管更有效的运动方式来改变脑循环剪切。
2.2.1 交感神经活动：稳态cFMD测试
交感神经活动(SNA)升高是心力衰竭、动脉粥样硬化、衰老、肥胖、慢性阻塞性肺疾病等多种疾病的标志(Fisher et al., 2009)。在年轻健康人群中，可通过低体负压(LBNP)、缺氧、运动等方法急性升高SNA。外周循环中，SNA升高会减弱肱动脉FMD(Hijmering et al., 2002)。据研究人员所知，目前仅有一项研究尝试分离SNA对稳态cFMD的影响。Iwamoto等(2018a)在9名年轻健康男性中测量稳态cFMD，同时施加-20 mmHg持续LBNP（5分钟），并在LBNP最后3分钟引入+10 mmHg终末潮气CO2分压的稳态高碳酸血症。研究发现，LBNP期间稳态ICA cFMD降低，但稳态颈总动脉(CCA) cFMD无变化，表明急性SNA升高会降低脑内皮功能(Iwamoto et al., 2018a)。该结果与外周循环的发现一致：Tymko等(2017)报道中等强度运动升高SNA，通过α-肾上腺素能通路降低运动后肱动脉内皮功能。未来研究应探索在实验中联合使用哌唑嗪等交感神经拮抗剂时，短暂cFMD测试反应是否增强(Carr et al., 2022)；若cFMD在SNA抑制下改善，将为LBNP期间SNA与cFMD的关联提供实验证据。
2.2.2 间歇性缺氧：稳态cFMD测试
缺氧时血管会产生代偿性舒张反应，以增加血流、维持组织氧供充足。Iwamoto等(2020)聚焦稳态cFMD对间歇性缺氧周期的响应，让9名自述久坐至经常运动的年轻成人接受5个等碳酸间歇性缺氧周期，目标血氧饱和度约80%，每个周期持续10分钟(Iwamoto et al., 2020)。间歇性缺氧期间ICA血流量与剪切率均升高，在基线及间歇性缺氧暴露后20分钟测量稳态cFMD（3分钟+10 mmHg终末潮气CO2分压高碳酸血症）。研究发现ICA稳态cFMD显著升高（4.6±1.3%升至6.2±2.2%，P<0.01），作者将其归因于缺氧的舒血管效应压倒了间歇性缺氧期间高SNA的缩血管效应（详见上文SNA相关章节）。间歇性缺氧治疗是极具潜力的新兴研究领域，可能带来血管获益(Casey & Joyner, 2012)。未来研究应通过确定最佳缺氧刺激（如程度、时长、周期数）来优化间歇性缺氧训练，最大化内皮获益。
2.3 氧化应激：稳态cFMD测试
活性氧（如超氧化物）与抗氧化剂失衡(Seals et al., 2011)会引发有害氧化应激，通过清除NO损害脑内皮功能。Freeberg等(2025)向年轻（23±3岁）与老年（69±9岁）成人输注抗坏血酸以急性降低氧化应激，在输注前后采用4分钟5% CO2的稳态方案测试，发现老年人稳态cFMD在维生素C输注后显著升高（生理盐水：4.3±2.4% vs 维生素C：6.7±3.3%，P=0.002），而年轻人稳态cFMD无变化(Freeberg et al., 2025)。这些发现明确氧化应激是衰老相关脑内皮功能减退的关键因素，维生素C仅改善了预期活性氧水平更高的老年人的稳态cFMD。未来研究应探索慢性或靶向抗氧化策略是否能提供持续的脑血管获益，降低年龄相关血管风险。
2.3.1 衰老：稳态cFMD测试
心血管与脑血管功能随年龄增长而减退，具体生理机制见其他文献(Seals et al., 2014; Zimmerman et al., 2021)。Iwamoto等(2018b)跟进前期工作，探索衰老与脑内皮健康的关联。年轻组（n=10；23±1岁）与老年组（n=10；68±1岁）分别暴露于+5 mmHg与+10 mmHg终末潮气CO2分压3分钟。老年组在+10 mmHg刺激下的稳态cFMD显著低于年轻组（4.5±0.5% vs 7.9±1.2%，P<0.01）(Iwamoto et al., 2018b)。该稳态cFMD下降与外周血管的报道一致(Celermajer et al., 1994)。
尽管成人人群已被广泛研究，但稳态cFMD的发育变化仍不明确(Thijssen et al., 2009)。Tallon等(2022)比较14名儿童（9.8±0.7岁）与17名成人（24.7±1.8岁）的稳态cFMD，发现两组ICA稳态cFMD无显著差异，但儿童的峰值流量（108秒 vs 66秒）、流速（120秒 vs 52秒）与剪切率（90秒 vs 47秒）对高碳酸血症起始的反应时间显著更长(Tallon et al., 2022)。儿童达峰时间更长，可能源于其较成人更高的基线血流量，这会影响稳态cFMD。事实上，CBF从婴儿期到童晚期持续升高，约12岁青春期开始后下降(Paniukov et al., 2020; Satterthwaite et al., 2014)。仍需更多研究明确内皮反应性的发育规律，未来cFMD研究应考虑儿童人群的 age-related生理差异。
2.3.2 性别：稳态cFMD测试
雌激素是关键舒血管物质，对血管疾病及相关危险因素具有保护作用(Mendelsohn & Karas, 1999)。Iwamoto等(2021)考察月经周期中雌二醇波动及绝经阶段（围绝经期、绝经后期）对稳态cFMD的影响。研究发现，雌二醇水平较低的早卵泡期稳态cFMD（6.4±1.1%）显著低于雌二醇水平较高的晚卵泡期（8.9±1.4%，P<0.05）；随后围绝经期（5.5±1.3%，P<0.05）与绝经后期（5.2±1.9%，P<0.05）女性的稳态cFMD较所有绝经前女性显著降低(Iwamoto et al., 2021)。此外，各组SRAUC无差异，仅绝经后女性基线剪切率显著更低。本研究还测量了血清雌二醇水平，其与稳态cFMD呈正相关（r=0.55，P<0.01；校正年龄后r=0.35，P<0.02）。上述发现明确了雌激素在脑血管功能中的重要调控作用，强调未来涉及女性参与者的研究需控制月经周期阶段。
2.3.3 吸烟：稳态cFMD
习惯性吸烟是多种疾病的显著风险因素，部分机制为损害全身血管系统并诱发高血压(Gallucci et al., 2020; Wald & Hackshaw, 1996)。主动吸烟与脑缺血、卒中风险升高明确相关(Shah & Cole, 2010)。吸烟相关的血管适应受损，被认为源于NO生物利用度降低与活性氧增加(Barua et al., 2001; Pasini et al., 2012)。由于血脑屏障的微血管含有超氧化物歧化酶、谷胱甘肽等 robust抗氧化防御机制，推测其对吸烟所致氧化损伤的保护更强(Tayarani et al., 1987)。尽管吸烟会升高脑血流速度，但外周动脉FMD降低(Terborg et al., 2002)。
需注意，Terborg等(2002)考察的是吸烟的急性效应，而Suzuki等(2020)评估的是年轻习惯性吸烟者静息状态下的水平。Suzuki等(2020)采用3分钟稳态cFMD测试，意外发现年轻健康非吸烟者与习惯性吸烟者的稳态cFMD无差异。这一区分很重要：吸烟的急性脑血管效应可能与习惯性吸烟者静息状态下的慢性适应不同。此外，Suzuki等(2020)研究的年轻参与者吸烟史较短，可能限制了慢性血管损害的累积程度。虽然吸烟一致损害全身内皮功能、降低外周内皮功能，但脑循环可能对氧化应激具有更强的防御能力。但Suzuki等(2020)是目前该领域唯一的人类研究，仍需更多研究验证。
3 方法学考量
ICA cFMD可通过可控高碳酸血症升高ICA剪切应力、探测内皮功能，这与CVR（通过分级高碳酸与低碳酸阶段评估全脑血流动力学）存在本质区别。评估脑内皮功能通常采用两种方法：短暂cFMD测试（短暂+6~12 mmHg终末潮气CO2分压阶跃），用于评估动态反应性（峰值直径变化百分比、达峰时间、SRAUC）；稳态cFMD测试（约3~4分钟平台期，+5~+10 mmHg终末潮气CO2分压）。标准化这两类测试对提供一致、可推广的脑内皮功能测量至关重要，设计cFMD研究时需特别关注CO2刺激的幅度与持续时间。
极端终末潮气CO2分压（如>+15 mmHg）在稳态条件下可能增加不适、过度通气与身体移动（导致数据变异性）(Willie et al., 2012)，但在短暂测试中更易耐受，可减少变异性，但需独立实验验证。中等范围终末潮气CO2分压（+6、+9、+12 mmHg）在稳态下校正剪切应力后反应相似(Sakamoto et al., 2025)，但短暂测试可能需要专用呼吸设备（即终末潮气强制调控）以确保足够快速且稳定的刺激。
需注意cFMD的起始动力学可能具有年龄依赖性：+5 mmHg刺激下各年龄组ICA舒张相当，但+10 mmHg刺激下老年组反应减弱(Iwamoto et al., 2018b)；儿童cFMD测试中的剪切刺激起始也与成人存在显著差异(Tallon et al., 2023)。需更多研究验证该年龄相关发现，但需谨慎选择适当的CO2给予时间与恢复成像时段，以确保捕获剪切介导反应。
综上，稳态测试推荐采用中等CO2阶跃（约+7~15 mmHg），而短暂测试可采用更高高碳酸刺激。无论如何，考虑到Sakamoto及其同事近期关于剪切率刺激重要性的观察，设计cFMD研究时应考虑将血管直径与剪切应力（即SRAUC）纳入反应校正因素(Sakamoto et al., 2025)。
需提醒的是，采用更高CO2刺激（即>10 mmHg）的研究应注意动脉血压升高可能影响cFMD反应。虽然稳态反应中已观察到加压反应，但短暂测试尚未发现显著高碳酸血症诱发高血压。但高血压可能通过高碳酸性高血压血管交互作用混淆结果(Ainslie & Duffin, 2009; Ogoh, 2008)。若未在重复测量中控制这些异质性交互作用，可能产生不可靠结果。未来cFMD研究在CO2刺激引发>10 mmHg变化时，需校正动脉压并利用血管传导性指标。
4 临床意义与未来方向
外周动脉FMD的预后价值已得到充分证实，但稳态与/或短暂cFMD的临床效用仍不明确。亟需扎实的临床研究——尤其是纵向队列与干预试验——来确定其在风险分层与监测中的增量价值。迄今多数cFMD研究聚焦年轻健康成人，限制了对高风险人群（如肥胖、慢阻肺、糖尿病、高血压）的推广性。更短的短暂cFMD方案可能比持续稳态测试更易耐受，有望提升患病人群对高碳酸刺激的配合度。研究人员提出以下高优先级研究问题：
第一，如何标准化短暂与稳态cFMD方案（如Δ终末潮气CO2分压、刺激持续时间、剪切应力校正），以提升跨实验室的可重复性？
第二，稳态cFMD反应是否与短暂cFMD反应同等程度由NO介导？
第三，其他生理因素（如核心体温、神经活动、静息血压）如何调控cFMD？
第四，在高风险人群中，cFMD能否预测未来脑血管事件（如卒中、痴呆、认知下降）？
5 结论
通过高碳酸血症调控充血、诱发颅外脑血管舒张的ICA cFMD，已成为评估脑内皮功能的有前景的工具。现有证据显示cFMD对运动、交感神经活动、氧化应激、年龄、性激素、生活方式行为具有敏感性，既可作为解析脑内皮功能机制的科研工具，也具备成为临床生物标志物的潜力。但如本综述所述，该技术仍存在方案标准化不一致、高风险人群数据有限、与生理及环境应激的交互作用不明确等问题。尽管cFMD有望与其他脑血管功能指标（如自身调节、神经血管耦合）具有同等重要性，但其仍是较新的技术，易受方案变异影响，导致实验噪声而非有效信号。因此亟需cFMD技术的标准化方案。本综述总结了评估cFMD的两类具体技术，并强调在当前形式下，短暂测试在评估脑内皮功能方面更具相关性。未来研究若偏离本综述讨论的方法，需提供充分的合理性依据，以减少实验噪声，最终产出反映脑健康内皮功能的有效实验信号。随着这一新兴领域的持续进展，cFMD有望发展为衡量脑血管健康与疾病风险的临床实用指标。
