《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Favorable Systemic Immune-Inflammation Status Enhances the Neuroprotective Effects of Butylphthalide in Ischemic Stroke: A Post Hoc Analysis of BAST Trial
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背景(Background)：在接受血管再通的急性缺血性卒中患者中，残存不良预后可能部分源于卒中后炎症及免疫应答失调。方法(Methods)：本研究为BAST(Benefit of Butylphthalide in Acute ischemic Stroke
背景(Background)：在接受血管再通的急性缺血性卒中患者中，残存不良预后可能部分源于卒中后炎症及免疫应答失调。方法(Methods)：本研究为BAST(Benefit of Butylphthalide in Acute ischemic Stroke patients after Thrombolysis/Thrombectomy)试验的事后分析，计算837例接受血管再通的急性缺血性卒中患者基线及治疗后第14天的系统免疫-炎症指数(systemic immune-inflammation index, SII；公式：血小板计数(×109/L)×中性粒细胞计数(×109/L)/淋巴细胞计数(×109/L))，并将患者分为4种SII动态变化模式。采用网络药理学(network pharmacology)分析探讨丁苯酞、炎症相关通路与缺血性卒中预后间潜在机制联系。结果(Results)：与持续不利组(persistent unfavorable)相比，不利转有利(unfavorable-to-favorable)组及持续有利(persistent favorable)组获得良好改良Rankin量表(modified Rankin Scale, mRS)评分(按基线美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS)分层定义良好功能预后及mRS 0–2分)的OR值更高(OR＝2.79, 95% CI: 1.64–4.73, pFDR＜0.001；OR＝2.60, 95% CI: 1.66–4.06, pFDR＜0.001)，且90天内卒中复发、血管事件及死亡风险更低。持续有利SII且接受丁苯酞治疗的患者观察到最优预后特征，包括90天良好mRS评分比例最高(OR＝3.60, 95% CI: 1.97–6.58, pFDR＜0.001)、mRS 0–2分比例最高(OR＝4.38, 95% CI: 2.23–8.62, pFDR＜0.001)及血管事件复发风险最低。网络药理学提示上述探索性关联可能涉及神经炎症、细胞应激反应及血管病理的多通路调控。结论(Conclusions)：缺血性卒中急性期有利或改善中的SII状态与更优90天功能结局及更低血管风险相关。持续有利SII且分配至丁苯酞组的患者呈现最佳观察预后。
本研究发表于《CNS Neuroscience & Therapeutics》。急性缺血性卒中是全球致残首要原因，即使接受静脉溶栓及血管内治疗等血管再通(reperfusion)治疗，缺血/再灌注损伤及继发的神经炎症仍可导致神经元死亡与不良功能预后。先前BAST(Benefit of Butylphthalide in Acute ischemic Stroke patients after Thrombolysis/Thrombectomy)试验证实丁苯酞(butylphthalide, dl-3-n-butylphthalide, NBP)可提高接受血管再通治疗的急性缺血性卒中患者90天良好功能预后比例，但仍有约43.3%患者预后不佳，推测与卒中后全身炎症及免疫失调有关。系统免疫-炎症指数(systemic immune-inflammation index, SII＝血小板×中性粒细胞/淋巴细胞)是反映机体炎症免疫状态的简便血液学标志物，急性期卒中后炎症呈动态双相变化。研究人员假设缺血性卒中急性期持续有利的炎症-免疫状态与更好功能预后相关，并进一步探究SII动态变化模式、丁苯酞治疗及其联合分类与临床预后的关系。本研究通过对BAST试验进行事后分析，探讨SII变化模式、丁苯酞干预及二者联合与90天功能预后的关联，并用网络药理学预测潜在分子机制，旨在为丁苯酞疗效的炎症微环境依赖性及SII作为预后生物标志物的价值提供循证线索。
研究人员采用的主要关键技术方法如下：以BAST随机对照试验(RCT)中完成基线及治疗后第14天SII测定的837例接受静脉溶栓和/或血管内治疗的急性缺血性卒中患者为分析队列；依据基线及第14天SII值将患者划分为持续不利(persistent unfavorable)、有利转不利(favorable–unfavorable)、不利转有利(unfavorable–favorable)、持续有利(persistent favorable)四种SII变化模式；主要疗效终点为90天良好功能预后(按基线NIHSS分层定义mRS良好评分及mRS 0–2)，次要终点为90天内症状性卒中复发、复合血管事件及死亡；采用多因素logistic及Cox回归分析SII变化模式、丁苯酞治疗及其联合分类与预后的关联，并用Benjamini–Hochberg法校正假发现率(false discovery rate, FDR)，绘制ROC曲线评估预测效能；采用网络药理学筛选丁苯酞、炎症及缺血性卒中共同靶点，构建蛋白互作(protein–protein interaction, PPI)网络并进行GO(Gene Ontology)及KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)富集分析。
3 Results（结果）
3.1 Characteristics of Patients（患者基线特征）
纳入837例患者(女性31.7%，中位年龄66.0岁)，按四种SII变化模式分组描述人口学、既往史、再通方式及TOAST分型。持续不利SII组男性、高龄、高收缩压、既往卒中/心脏病/高血压比例更高，基线NIHSS偏高；持续有利组多为单纯静脉rt-PA溶栓，大动脉粥样硬化(large-artery atherosclerosis, LAA)占比略低，小动脉闭塞(small-artery occlusion lacunar, SAA)占比偏高。
3.2 Associations of SII Change Patterns With Functional Outcomes（SII变化模式与功能预后的关联）
以持续不利组为参照，不利转有利组(OR＝2.79, 95% CI: 1.64–4.73, pFDR＜0.001)及持续有利组(OR＝2.60, 95% CI: 1.66–4.06, pFDR＜0.001)获得良好分层mRS评分的几率显著升高，mRS 0–2达标率亦显著升高(OR＝3.07及3.14)；两组的90天症状性卒中复发(HR＝0.36及0.25)、复合血管事件(HR＝0.38及0.27)、全因死亡(HR＝0.20及0.28)风险均显著降低，持续有利组复发性缺血性卒中风险亦降低(HR＝0.26, pFDR＝0.004)。按再通方式分层后关联方向一致且无交互作用(p for interaction＝0.321)。
3.3 Associations of Butylphthalide Treatment With Functional Outcomes Across Different SII Change Patterns（不同SII变化模式下丁苯酞治疗与功能预后的关联）
仅在持续有利SII亚组中，丁苯酞治疗较安慰剂显著提高90天良好mRS评分获得率(OR＝1.83, 95% CI: 1.21–2.77, pFDR＝0.044)；第14天SII有利亚组中丁苯酞亦显示获益(OR＝1.83, 95% CI: 1.28–2.63, pFDR＝0.012)。SII变化模式与丁苯酞治疗间无显著交互作用(均p＞0.05)。将SII变化模式加入基线预测模型后，90天良好mRS及mRS 0–2的AUC分别从0.661升至0.706、0.729升至0.771(p＜0.01)。
3.4 Exploratory Joint Associations of Butylphthalide Treatment and SII Change Patterns With Functional Outcomes（丁苯酞治疗与SII变化模式的探索性联合关联）
以"持续不利SII＋安慰剂"为参照，"持续有利SII＋丁苯酞"组90天良好mRS评分(OR＝3.60, 95% CI: 1.97–6.58, pFDR＜0.001)及mRS 0–2(OR＝4.38, 95% CI: 2.23–8.62, pFDR＜0.001)比例最高，90天症状性卒中复发(HR＝0.11, 95% CI: 0.04–0.31)及复合血管事件(HR＝0.14, 95% CI: 0.05–0.35)风险最低，呈线性趋势(p for trend＜0.001)。排除急性感染/免疫病患者或额外校正再通方式后结果稳健。
3.5 Network Pharmacology Analysis of Potential Pathways Linking Butylphthalide, Inflammation, and Post-Stroke Functional Outcomes（丁苯酞、炎症与卒中预后潜在通路的网络药理学分析）
筛选出丁苯酞、炎症及缺血性卒中共同靶点156个，PPI网络分析显示关键节点。GO富集主要涉及炎症反应、氧化应激应答、细胞膜筏等；KEGG富集涉及神经退行性疾病、脂质与动脉粥样硬化、流体剪切力及肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)信号通路、缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1, HIF-1)信号通路，提示丁苯酞–炎症–缺血性卒中关联可能涉及神经炎症、细胞应激及血管病变多通路调控。
讨论与结论总结
研究人员指出，急性期SII改善或持续有利与更优90天功能预后及更低卒中复发、血管事件和死亡风险相符于既往静态SII研究，且本研究引入动态SII变化模式深化认识。丁苯酞在持续有利或改善中SII亚组中显示更佳功能预后及更低事件风险，虽未检测到显著治疗–SII交互作用，但联合分类分析提示炎症微环境可能影响丁苯酞神经保护效价；SII纳入预测模型可提升判别力。网络药理学从TNF、HIF-1等多通路为上述探索性临床发现提供了机制假说支撑。研究存在事后分析性质、SII仅测两点、网络药理学为数据库预测、人群限于中国汉族等局限，结论属假设生成，需前瞻性研究验证。
原文结论翻译：本BAST试验事后分析表明，缺血性卒中急性期有利或改善中的系统免疫-炎症指数(SII)状态与更优90天功能结局及更低血管风险相关。持续有利SII且被分配接受丁苯酞治疗的患者呈现最佳观察预后特征，而正式交互作用分析未发现治疗效应异质性。网络药理学结果提示上述探索性关联可能涉及炎症相关及血管通路。这些发现属假设生成性质，支持未来开展前瞻性研究以评估SII监测在接受丁苯酞治疗患者中的临床实用价值。
